Studio di TSR-033 con un recettore anti-morte cellulare programmato-1 (PD-1) in partecipanti con tumori solidi avanzati (CITRINO)

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 1:

• Il partecipante è >=18 anni di età.
• - Il partecipante ha qualsiasi tumore solido avanzato (non resecabile) o metastatico confermato istologicamente o citologicamente e ha PD dopo il trattamento con terapie disponibili che sono note per conferire benefici clinici o che sono intolleranti al trattamento.
• Il partecipante deve disporre di un campione di tessuto tumorale archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (blocchi preferiti rispetto ai vetrini) e richiesto e confermato disponibile da sedi fuori sede prima della somministrazione. La qualità e la quantità del campione devono essere confermate sufficienti come da Manuale del Laboratorio di Studio. I partecipanti che non dispongono di tessuto d'archivio devono accettare una nuova biopsia per ottenere tessuto tumorale fresco prima della somministrazione.
• Parte 1b (coorte PK/PDy): il partecipante deve avere lesioni suscettibili di biopsia e accettare di sottoporsi a biopsie per tessuto tumorale fresco prima del trattamento, circa 4-6 settimane dopo il trattamento e, ove possibile, al momento del PD e/ o fine del trattamento (EOT). Le biopsie seriali sono facoltative per i partecipanti alla Parte 1a e 1c.

• Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della data della prima dose del farmaco in studio se potenzialmente fertile o non potenzialmente fertile. Il potenziale non fertile è definito come:

  • Partecipanti>=45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per> 1 anno.
  • Amenorroica da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening).
  • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (ovvero [vale a dire] coloro che non soddisfano i criteri di cui sopra) devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficaci con i loro partner, a partire dalla visita di screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Il partecipante deve avere un ECOG PS di <=1.

• Il partecipante ha un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500 per microlitro (/μL).
  • Piastrine >=100.000/μL.
  • Emoglobina (Hb) >=9 grammi per decilitro (g/dL) o >=5,6 millimoli per litro (mmol/L).
  • Creatinina sierica <=1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) o clearance della creatinina calcolata (CrCL) >=50 millilitri al minuto (mL/min) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
  • Bilirubina totale <=1,5 × ULN e bilirubina diretta <=1 × ULN (nel caso in cui il risultato della bilirubina totale superi i limiti istituzionali superiori del normale, si otterrà la bilirubina diretta per determinare l'idoneità).
  • AST e ALT <=2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere <=5 × ULN.
  • INR di PT <= 1,5 × ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, quindi PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; aPTT) <= 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, quindi PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 2:

• Il partecipante è >= 18 anni di età.
• Il partecipante ha un CRC confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non suscettibile di resezione potenzialmente curativa (avanzata), secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Il partecipante ha uno o più tumori primitivi e/o metastatici noti per essere MSS, come determinato localmente.
• Il partecipante deve avere lesioni suscettibili di biopsia e accettare di sottoporsi a biopsie per tessuto tumorale fresco prima del trattamento, circa 4-6 settimane dopo e, quando possibile, all'EOT e/o al momento del PD. Se il partecipante ha subito una biopsia prima di entrare nel periodo di screening di 28 giorni ed entro circa 12 settimane dal trattamento in studio, quel campione di biopsia può essere accettato come biopsia fresca di riferimento. Inoltre, si raccomanda l'invio di sufficiente tessuto tumorale d'archivio di alta qualità, se disponibile, per consentire un'analisi longitudinale dei biomarcatori tumorali.
• Il partecipante ha una malattia misurabile da RECIST v1.1.
• Il partecipante ha una risoluzione al Grado <=1, secondo CTCAE v5.0, di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente chemioterapia, chirurgia, radioterapia o terapia ormonale, ad eccezione della neuropatia periferica, che deve essersi risolta al Grado <=2 , e salvo diversamente indicato nei criteri di ammissibilità.

• Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della data della prima dose del farmaco in studio se potenzialmente fertile o non potenzialmente fertile. Il potenziale non fertile è definito come:

  • Partecipanti>=45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per> 1 anno.
  • Amenorroica da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia e un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening).
  • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (ovvero, coloro che non soddisfano i criteri di cui sopra) devono accettare di utilizzare 2 forme altamente efficaci di contraccezione con i loro partner, a partire dalla visita di screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Il partecipante ha un ECOG PS di <=1.

• Il partecipante ha un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita come:

  • ANC >=1500/μL.
  • Piastrine >=100.000/μL.
  • Hb >=9 g/dL o >=5,6 mmol/L.
  • Creatinina sierica <=1,5 × ULN o CrCL calcolata >=50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
  • Bilirubina totale <=1,5 × ULN e bilirubina diretta <=1 × ULN (nel caso in cui il risultato della bilirubina totale superi i limiti istituzionali superiori del normale, si otterrà la bilirubina diretta per determinare l'idoneità).
  • AST e ALT <=2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere <=5 × ULN.
  • INR di PT <=1,5 × ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, quindi PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; aPTT) <= 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, quindi PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
  • La proteina urinaria è <=1+ sul dipstick per l'analisi delle urine di routine; se proteine ​​urinarie >=2+, deve essere raccolto un campione di urina delle 24 ore e deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione allo studio.
  • Albumina basale >=3,0 g/dL.

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 2A:

• Il partecipante deve aver avuto almeno 2, ma non più di 3, precedenti linee di terapia in ambito avanzato o metastatico. La chemioterapia adiuvante con progressione radiografica >12 mesi dopo l'ultima dose non sarà considerata una linea di terapia.

• Il partecipante è progredito con terapie standard o si è ritirato dal trattamento standard a causa di tossicità inaccettabile. Il precedente trattamento standard deve includere tutti i seguenti elementi:

  • Fluoropirimidina.
  • Oxaliplatino: i partecipanti trattati con oxaliplatino in ambiente adiuvante dovrebbero essere progrediti dopo 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante o devono essere stati trattati con oxaliplatino per la malattia metastatica.
  • Irinotecano.
  • I partecipanti la cui malattia è nota per essere RAS di tipo selvaggio devono essere stati trattati con cetuximab, panitumumab o altro inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) per la malattia metastatica.
  • Bevacizumab e/o un altro agente anti-angiogenico.
  • Il trattamento precedente con regorafenib e/o TAS-102 è consentito in assenza di controindicazioni e se questi agenti sono disponibili per il partecipante secondo gli standard locali.
• Il tempo che intercorre tra l'ultima chemioterapia e l'arruolamento di un partecipante deve essere <= 8 settimane.

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 2B:

• Il partecipante ha ricevuto <= 2 precedenti regimi chemioterapici sistemici in qualsiasi contesto (è consentito solo 1 regime precedente per la malattia metastatica).

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 2 Coorte B1:

• Il partecipante ha ricevuto una terapia di combinazione di prima linea composta da bevacizumab o anticorpi anti-EGFR con FOLFIRI e ha sperimentato una progressione radiografica durante o dopo la terapia di prima linea. La progressione radiografica >12 mesi dopo l'ultima dose di terapia adiuvante non sarà considerata una linea di terapia.
• La terapia mFOLFOX6 con bevacizumab è appropriata per il partecipante ed è raccomandata dallo sperimentatore.

Criteri di inclusione per i partecipanti alla Parte 2 Coorte B2:

• Il partecipante ha ricevuto una terapia di combinazione di prima linea composta da bevacizumab o anticorpi anti-EGFR con FOLFOX (o variante) e ha manifestato progressione radiografica durante o dopo la terapia di prima linea. La progressione radiografica >12 mesi dopo l'ultima dose di terapia adiuvante non sarà considerata una linea di terapia.
• La terapia FOLFIIRI con bevacizumab è appropriata per il partecipante ed è raccomandata dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione per tutti i partecipanti:

• Il partecipante è stato precedentemente trattato con un anticorpo anti-LAG-3.
• Il partecipante ha conosciuto metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate e/o meningite carcinomatosa.
• Il partecipante ha un disturbo medico noto concomitante, grave, non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva che richiede una terapia sistemica, incluso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C attiva nota, infezione attiva o malattia autoimmune attiva.
• Il partecipante è incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio.
• Il partecipante ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Il partecipante non si è ripreso (cioè, al grado <= 1 o al basale) da eventi avversi indotti da radiazioni e chemioterapia, ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o ha ricevuto la somministrazione di fattori stimolanti le colonie ( compreso il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o l'eritropoietina ricombinante) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante sta attualmente partecipando a uno studio sperimentale (terapia o dispositivo) o ha partecipato a uno studio sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapie mirate, radioterapia o immunoterapia) entro 21 giorni o meno di 5 volte l'emivita della terapia più recente prima della prima dose del farmaco, a seconda di quale sia più breve.
• - Il partecipante ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (pelvico a dose piena) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante ha una storia di sanguinamento ereditario o acquisito incontrollato o disturbi trombotici.
• - Il partecipante ha avuto eventi trombotici arteriosi o tromboembolici arteriosi, inclusi, ma non limitati a, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio o incidente cerebrovascolare, entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Il partecipante ha ricevuto un precedente organo o trapianto autologo o allogenico.
• - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o il posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante ha avuto una grave ferita non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il partecipante ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso del processo.
• - Il partecipante ha una storia di malattia infiammatoria intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressivi o intervento chirurgico) nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante ha un'ostruzione intestinale acuta o subacuta, una fistola addominale o una storia di diarrea cronica che è considerata clinicamente significativa, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Il partecipante ha manifestato un evento di sanguinamento di grado >=3 entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il partecipante ha una malattia da ulcera peptica associata a un evento di sanguinamento o diverticolite attiva nota.
• - Il partecipante non si è ripreso (Grado >=1) da eventi avversi e/o complicazioni derivanti da interventi chirurgici importanti prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante ha ipersensibilità nota a TSR-033, dostarlimab (Parte 1c e Parte 2) o eccipienti associati.

Criteri di esclusione per i partecipanti alla Parte 1:

• Il precedente trattamento del partecipante con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-LAG-3 che ha provocato l'interruzione permanente a causa di un evento avverso.

Criteri di esclusione per i partecipanti alla Parte 2:

• Il partecipante è stato precedentemente trattato con un anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1.

Criteri di esclusione per i partecipanti alla Parte 2B:

• Il partecipante ha un deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.
• Il partecipante ha manifestato un evento trombotico/tromboembolico arterioso, ipertensione di grado 4, proteinuria di grado 4, un evento di sanguinamento di grado 3-4 o perforazione intestinale durante la terapia di prima linea con un regime contenente bevacizumab.
• Il partecipante ha ipersensibilità nota a bevacizumab, mFOLFOLX6 (coorte B1) o FOLFIRI (coorte B2) o eccipienti associati.
• Il partecipante ha manifestato PD entro 12 mesi dall'ultima dose di terapia adiuvante.