Biologische Sammlung in der Nephrologie zur Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Nierenerkrankungen, Immunsystem und kardiovaskulären Komplikationen (NéphroMIC²)

Nierenschädigung durch systemischen Lupus erythematodes (SLE), antizytoplasmatische neutrophile zytoplasmatische (ANCA) Vaskulitis oder systemische Amyloidose, Exposition der Patienten gegenüber:

• ein Risiko einer Niereninsuffizienz, das von der Schwere des Anfalls, der Verzögerung beim Behandlungsbeginn und dem möglichen Auftreten von Schüben abhängt, die fibröse Folgen hinterlassen und zur Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) führen können
• ein Risiko einer Immunsuppression und infektiöser Komplikationen, die mit der Niereninsuffizienz selbst oder mit der Toxizität von immunsuppressiven Behandlungen zur Kontrolle der Nierenerkrankung zusammenhängen
• ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, das einerseits mit der Aktivität der systemischen Erkrankung und der damit verbundenen endothelialen Dysfunktion verbunden ist, und andererseits mit dem mit dem IRC verbundenen kardiovaskulären Risiko.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die sich in Schüben entwickelt, die von Remissionsphasen unterbrochen werden. Nierenfunktionsstörungen bei SLE sind häufig (20-30 % der Patienten in Europa) [1] und schwerwiegend [2], mit Auswirkungen auf das Überleben der Patienten [3] und einem Risiko des Fortschreitens einer chronischen Niereninsuffizienz (IRC). Somit entwickeln fast 40 % der Patienten mit schwerer Form IRC [4] und 5-10 % haben nach 10 Jahren eine terminale IRC [5,6]. Die Klassifikation der Nierenbeteiligung nach der International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN / RPS) [7] unterscheidet aktive proliferative Formen, die eine immunsuppressive Therapie erfordern [8], nicht proliferative oder rein chronische Formen. Die Nierenbiopsie bleibt jedoch ein invasives Verfahren [9], das kaum wiederholt oder gar präventiv durchgeführt werden kann, obwohl der Beginn der Gewebeschädigung dem Auftreten einer klinisch nachweisbaren Proteinurie vorausgeht [10] . Außerdem ist das Ansprechen einer proliferativen Lupus-Nephropathie auf eine immunsuppressive Therapie schwer vorherzusagen. Der Behandlungsverlauf ist bei 70 bis 80 % der Patienten mit proliferativer Form günstig, aber 20 bis 30 % sind gegenüber der Standardbehandlung refraktär, während andere wichtige chronische Läsionen behalten, die zu einer chronischen Niereninsuffizienz führen.

Es besteht daher ein entscheidender Bedarf an nicht-invasiven Biomarkern, um Lupuspatienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Nierenerkrankung zu identifizieren und den Schweregrad der histologischen Beteiligung und das Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie vorherzusagen.

Die Forscher glauben, dass die pathophysiologische Komplexität der Lupus-Nephropathie nicht auf einen einzigen Biomarker zusammengefasst werden kann und dass ein globaler „Omic“-Ansatz diese Komplexität erfassen oder neue Wege identifizieren könnte.

Die Blut-Transkriptom-Studie ist ein nicht-invasiver und anwendbarer Ansatz in der klinischen Forschung, der es vor 10 Jahren ermöglichte, die Signatur von Lupus-Interferon (IFN) [11] zu identifizieren, das im Serum von Patienten nicht nachgewiesen wurde, und zu neuen Therapeutika führte Wege. Die Komplexität und Größe pangenomischer Transkriptomdaten kann ein Hindernis für ihre Analyse und Interpretation darstellen [12]. Unter Verwendung eines modularen Ansatzes zur Reduzierung der Größe der Transkriptom-Blutzuckerdaten und zur Erleichterung ihrer Interpretation konnten die Forscher die Abstufung der Interferon-Signatur während Lupus zeigen [13] und die Verbindung zwischen der modularen Signatur der Neutrophilen und der Nierenfunktionsstörung bei Lupus beschreiben [ 14].

Darüber hinaus ist die Suche nach nicht-invasiven Biomarkern im Urin zur Vermeidung oder Begrenzung von Biopsie-Indikationen in der NL oder zur Vorhersage des Ansprechens auf eine IS-Behandlung zur frühzeitigen Anpassung der Intensität von großem Interesse. Die aktuelle PeptiduLUP-Studie wird durchgeführt, um den diagnostischen und prognostischen Wert der Urin-Peptidom-Analyse während einer Lupus-Nephropathie zu bestimmen. Die Untersuchung des Peptidoms im Urin könnte es ermöglichen, die Indikationen der Nierenbiopsie bei renaler Beteiligung des Lupus zu verfeinern.

Darüber hinaus besteht bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Unser Team hat gezeigt, dass die urämischen Toxine, die sich bei den IRC-Patienten ansammeln, Agonisten des AhR-Übertragungsfaktors sind und eine endotheliale Dysfunktion mit der Entwicklung eines pro-thrombotischen [15] und pro-inflammatorischen Phänotyps [16] induzieren. Während Lupus oder Vaskulitis bei ANCA steigt das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert [17,18], während parallel das Risiko eines immunologischen Ausbruchs der Krankheit abnimmt [19,18]. , 20]. Die Forscher glauben, dass die Aktivierung von AhR durch urämische Toxine sowohl an der Erhöhung des kardiovaskulären Risikos dieser Patienten als auch an der Hemmung der Autoimmunreaktion beteiligt sein könnte.

Es gibt daher einen starken Grund, die Zusammenhänge zwischen Nierenerkrankungen, Immunität und kardiovaskulären Komplikationen zu untersuchen.

Die erwarteten Ergebnisse sind die Identifizierung neuer Blut- (transkriptomischer) und Urin- (peptidomischer) Biomarker für diagnostische und prognostische Zwecke bei Nierenerkrankungen. NephroMIC wird auch Forschungsstipendien zu Biomarkern bei Nierenerkrankungen bereitstellen, insbesondere bei systemischen Erkrankungen mit Nierenbeteiligung. Die NephroMIC-Sammlung wird auch die Teilnahme an kollaborativen Nephrologie-Forschungsprojekten ermöglichen.