Niraparib und Neratinib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Expansionskohorte bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs (iNNOVATE)

Einschlusskriterien:

• Krankheitsmerkmale
• Phase 1: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, ausgenommen primäre ZNS- und Prostatatumoren, die während oder nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, oder
• Phase 1b: Patientinnen mit Eierstockkrebs, die:
• platinresistent sind (Progression innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Platintherapie) und
• Haben mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten und
• Sie haben keine BRCA-Keimbahnmutation
• Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (nicht transfundiert)
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (nicht transfundiert)

• Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor ODER berechnet
  • Oder tatsächliche Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (siehe Anhang 2 für die Cockcroft-Gault-Formel zur Berechnung der Kreatinin-Clearance)

• Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN für das Labor ODER direktes Bilirubin ≤ 1,0 x ULN
  • Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten, können die Behandlung fortsetzen, solange ihre Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist
• Die Patienten müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Blut zu spenden

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu unterlassen. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
  • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Der männliche Teilnehmer stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfwirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere interventionelle klinische Studie
• Aktiver, unkontrollierter Durchfall, der zu Dehydratation oder Elektrolytstörungen führt, die durch orale Zufuhr nicht kontrolliert werden können
• Schwerwiegende (d. h. Grad ≥ 3) unkontrollierte Infektion
• Größerer chirurgischer Eingriff ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und der Patient muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.
• Bestrahlung von > 20 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen oder jegliche Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
• Transfusion von Blutplättchen oder roten Blutkörperchen ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GCSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)
• Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
• Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Art von invasivem Krebs ≤ 2 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung

• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden;

  • Instabile Angina (z. B. Angina-Symptome im Ruhezustand) oder Auftreten von Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • Myokardinfarktdiagnosen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
• Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib oder Neratinib
• Bekannter oder vermuteter Malabsorptionszustand oder Obstruktion Hinweis: Die Verwendung von Pankreasenzym-Ergänzungen ist erlaubt, um die Malabsorption zu kontrollieren

• Unfähigkeit, Medikamente wie folgt zu verschieben:

  • Antazida (z. B. Calciumcarbonat): Dosierung mindestens 3 Stunden nach Einnahme von Neratinib
  • H2-Rezeptorantagonisten: Die Dosis muss mindestens 2 Stunden nach oder 10 Stunden vor der Einnahme von Neratinib eingenommen werden

• Geplante laufende Behandlung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie möglicherweise unerwünschte Wechselwirkungen mit einem der in der Studienbehandlung enthaltenen Medikamente haben:

  • Protonenpumpenhemmer (PPI). Die Anwendung muss 10 Tage vor Beginn der Studientherapie abgebrochen werden.
  • P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate mit hohem Risiko (z. B. Digoxin, Dabigatran).
  • Starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren und/oder starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren. Beispiele für klinische Inhibitoren und klinische Induktoren für den P450-vermittelten Metabolismus und die Klassifizierung von starken, mäßigen und schwachen Wechselwirkungen sind auf der FDA-Website verfügbar: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Wenn solche Medikamente verwendet wurden, müssen die Patienten diese Mittel ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen durch den Patienten einschränken kann