Entwicklung der adaptiven tiefen Hirnstimulation für Zwangsstörungen (Phase 1a)

REKRUTIERUNG:

Potenzielle Teilnehmer werden von ihren behandelnden Ärzten an unser Programm verwiesen, die durch direkte Briefe und E-Mails von Klinikern auf unsere Studie aufmerksam gemacht werden. Die Probanden können auch über Verbrauchervertretungen wie die International OCD Foundation (IOCDF), lokale gemeinnützige Organisationen und lokale Selbsthilfegruppentreffen und über die normalen Wege, auf denen sie Informationen austauschen, von der Studie erfahren.

EINSCHREIBUNG:

Ein Proband gilt nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung als eingeschrieben und gilt als geeignet, vom Prüfarzt untersucht zu werden. Die Entscheidungsfähigkeit, die Verständnis, Wertschätzung, Argumentation und die Fähigkeit, eine Wahl auszudrücken, umfasst, wird im Rahmen des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung bewertet. Der Einwilligungsprozess umfasst Gespräche mit der Familie des Patienten und dem überweisenden Arzt. Krankenakten werden sorgfältig überprüft, um die Angemessenheit früherer Behandlungen, einschließlich CBT, festzustellen.

VORFÜHRUNG:

Potenzielle Probanden, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen, wie durch die Unterzeichnung der Einverständniserklärung nachgewiesen, werden in die Studie aufgenommen und einem Screening unterzogen.

Nachdem der Teilnehmer die erforderlichen Dokumente unterschrieben hat, wird er/sie über einen Zeitraum von ungefähr einem Monat zwei Ausgangsbewertungen unterzogen. Es werden diagnostische und Screening-Bewertungen durchgeführt, gefolgt von vollständigen medizinischen, neurologischen und neurochirurgischen Bewertungen. Die Rater werden in der Verwendung der vom Arzt verwalteten Skalen der Studie geschult und zertifiziert. Der Zweck der Screening-Bewertungen besteht darin, nachzuweisen, dass sich der Patient in einer stabilen klinischen Situation befindet, einschließlich einer stabilen medizinischen Behandlung, und schwere Symptome aufweist. Wenn dies der Fall ist und sie weiterhin die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, wird der Teilnehmer mit der Behandlung (Operation zur Implantation des DBS-Systems) fortfahren. Die endgültige Auswahl der Kandidaten erfolgt im Konsens des multidisziplinären Ermittlerteams („Projektbeirat“).

BEHANDLUNG:

Patienten, die in Phase 1a behandelt werden, werden einer einzeitigen DBS-Operation unterzogen, bei der bilaterale tiefe Hirnleitungen unter bewusster Sedierung implantiert werden, gefolgt von der Implantation eines einzelnen implantierbaren Neurostimulators (INS), Activa PC+S, unter Vollnarkose.

1. Am Morgen der Operation wird zur stereotaktischen Planung ein Kopf-CT durchgeführt.
2. Unter Verwendung von Lokalanästhetika (mit oder ohne Sedierung, je nach klinischer Indikation) wird am Morgen der Operation im Operationssaal ein stereotaktischer Kopfrahmen (Leksell Modell G, Elekta Instruments, Atlanta, GA, USA) am Schädel des Patienten angebracht.
3. Zur Definition des volumetrischen stereotaktischen Kopfraums wird ein volumetrisches 3D-Bild (O-Arm 2, Medtronic Inc, Boulder, CO, USA) angefertigt.
4. Die Bilder werden zur Planung der Operation auf eine Computer-Workstation (Stealth S7, Medtronic, Inc., Boulder, CO, USA) hochgeladen, die mit einer stereotaktischen Planungssoftware (Cranial 3.0) ausgestattet ist. Das präoperative 3T-MRT, das vor dem Operationstermin erhalten wurde, wird mit dem CT-Scan in der Operationsplanungsstation fusioniert. Der anfängliche Zielpunkt im ventralen Striatum wird basierend auf der spezifischen Anatomie des Subjekts ausgewählt. Der chirurgische Verlauf bis zu diesem Punkt wird ebenfalls geplant, um prominente Gefäße, die Sulci und die Ventrikel zu vermeiden. Der Computer generiert die X-, Y- und Z-Koordinaten, die auf dem Rahmen einzustellen sind, sowie die koronalen und sagittalen Annäherungswinkel, die erforderlich sind, um die gewünschte Flugbahn und den gewünschten Zielpunkt festzulegen. Dieser anfängliche Zielpunkt wird durch die spezifische Anatomie des Probanden modifiziert, wie sie durch das präoperative 3T-MRT bestimmt wird. Die endgültigen Zielkoordinaten werden während dieser Analyse bestimmt.
5. Während der Chirurg den Eingriff plant, wird das Subjekt in Rückenlage auf dem Operationstisch positioniert. Ein Foley-Katheter wird eingeführt. Antibiotika werden intravenös verabreicht und die Vitalfunktionen werden überwacht. Der stereotaktische Kopfrahmen wird zur Sicherheit des Patienten am Operationstisch befestigt, wobei der Kopf für den Komfort des Patienten angehoben wird. Eine sterile Vorbereitung und Abdeckung wird durchgeführt.
6. Die Zielkoordinaten werden auf dem stereotaktischen Rahmen eingestellt, wodurch der Zielpunkt in die Mitte des Operationsbogens gebracht wird. Am Schnittpunkt wird zusätzlich ein Lokalanästhetikum verabreicht. Nach der Inzision wird mit einem selbststoppenden Perforator ein 14-mm-Bohrloch gebohrt. Die mit der DBS-Elektrode gelieferte Bohrlochkappe wird mit zwei Schrauben am Schädel befestigt. Die Dura wird koaguliert und eingeschnitten. Die Pia-Oberfläche wird sanft koaguliert und es wird ein kleiner Einschnitt vorgenommen, um ein einfaches Einführen der Elektrodenführungen zu ermöglichen, die gemäß dem stereotaktischen Standardprotokoll in das Gehirn eingeführt werden.
7. Eine Mikroelektrodensonde (MER) wird durch die Kanüle eingeführt und in Sub-mm-Schritten vorgeschoben, bis das Ziel erreicht ist. Es wird eine intraoperative Bildführung erhalten, um sicherzustellen, dass die MER-Sonde nicht mechanisch vom Ziel abweicht. Wird eine Abweichung festgestellt, wird der stereotaktische Förderrahmen entsprechend angepasst.
8. Sobald die obigen Einstellungen vorgenommen wurden, wird die DBS-Quadripolarelektrode (Modell 3387; Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA) durch das Führungsrohr zum Zielpunkt eingeführt. Am Rahmen werden Fadenkreuze angebracht und es wird eine intraoperative Bildgebung verwendet, um zu bestätigen, dass die Elektrodenspitze am Ziel positioniert ist, und um das Vorhandensein einer intrazerebralen Blutung zu beurteilen. Die Sedierung wird entzogen. Ein Verlängerungskabel wird steril an die Elektrode angeschlossen und das andere Ende wird aus dem Feld herausgeführt, um an einen externen Impulsgenerator angeschlossen zu werden, damit die Teststimulation durchgeführt werden kann. Die Teststimulation wird über jeden Kontakt durchgeführt, um 1) stimulationsinduzierte Nebenwirkungen zu bewerten und 2) akute Verhaltensänderungen mit einer Likert-Skala zur Bewertung von Angst, Erregung und Stimmung zu überwachen.
9. Intraoperative Röntgenaufnahmen können nach Bedarf (bis zu 4 Mal pro Seite) durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass das richtige Ziel erreicht wurde.
10. Nach der Implantation wird ein volumetrischer 3D-Scan durchgeführt, um die Elektrodenposition zu bestätigen.
11. Intraoperative MER und Verhaltenstests der Stimulation mit AFAR-Videoaufzeichnung werden durchgeführt.
12. Die Schritte 5-9 oben werden durchgeführt, um die zweite Elektrode auf der anderen Seite des Gehirns einzuführen, um die Implantation beider Elektroden abzuschließen.
13. Wenn keine unhaltbaren Nebenwirkungen auftreten, werden die Elektroden mit den Bohrlochkappen am Schädel befestigt. Das freie Ende der Elektroden wird im subgalealen Raum belassen und die Einschnitte werden in anatomischen Schichten geschlossen.
14. Der Kopfrahmen wird entfernt und eine Vollnarkose eingeleitet. Der Activa PC+S Impulsgenerator wird dann implantiert und über Verlängerungskabel mit der Hirnleitung verbunden.
15. Vor der Entlassung wird ein postoperativer CT-Scan durchgeführt, um sicherzustellen, dass keine intrazerebrale Blutung aufgetreten ist.
16. Das Subjekt wird zur postoperativen Überwachung in den Aufwachraum oder die Intensivstation für Neurochirurgie gebracht (siehe unten) und nach mindestens einer Nacht der Beobachtung und bei klinischer Stabilität aus dem Krankenhaus entlassen. Ein Basic Metabolic Panel (BMP) kann mit dem Patienten durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass er klinisch stabil ist.
17. Das Subjekt wird zur postoperativen Untersuchung gemäß der normalen klinischen Praxis (ca. 1 Woche nach der Operation) in die Klinik für Neurochirurgie (Besuch 4) zurückkehren. Die Wunden werden inspiziert und der neurologische Status des Probanden wird beurteilt. Nähte werden entfernt.

Das Subjekt wird etwa 2 Wochen nach der Operation für seine postoperative psychiatrische Symptom-Grundlinie und den Aufzeichnungsbesuch (Besuch 5) in die Klinik zurückkehren. Die Programmierung des DBS-Geräts erfolgt bei Besuch 6, 1 Woche später.

Das Subjekt wird in den ersten 2 Monaten nach der Systemaktivierung alle 2 Wochen in die Klinik zurückkehren. Jeder Besuch dauert etwa 3-4 Stunden und umfasst vom Arzt durchgeführte Bewertungen, Selbsteinschätzungen, Aufzeichnungen und durchzuführende Aufgaben.

Postoperative 1,5 rs-fMRT-Scans werden ebenfalls gemäß den Medtronic-Standard-Postimplantations-MRT-Richtlinien für tiefe Hirnstimulationssysteme durchgeführt, um die Sicherheit zu gewährleisten.

Die Teilnehmer werden gebeten, ihre aktuellen Medikamente in den ersten 6 Monaten nach der Operation konstant zu halten. Klinische Umstände, die Änderungen erfordern, werden jedoch zugelassen und notiert, falls dies eintreten sollte.

Provokationsaufgaben:

Die Provokations-OC-Aufgabe (Provoc) und der Trier Social Stress Test (TSST) werden verwendet, um OC-bezogene Belastungen bzw. Belastungen ohne Bezug zu Zwangsstörungen (z. B. Lampenfieber) zu starten. Drei Sitzungen werden mit einem Automated Facial Affect Recognition (AFAR)-System gleichzeitig mit der Aufzeichnung lokaler Feldpotentiale (LFPs) von VS und Kopfhaut-Elektroenzephalographie (EEG) auf Video aufgezeichnet.

CBT-Erweiterung:

Ab Monat 7 erhalten die Probanden einen zweimonatigen (15 Sitzungen) Kurs zur kognitiven Verhaltenstherapie (CBT), in dem Expositions- und Reaktionsprävention (ERP) für Zwangsstörungen angeboten werden. Probanden, die bereits eine stabile CBT erhalten, dürfen diese während der Studie fortsetzen. Stattdessen haben wir standardisierte Anweisungen entwickelt, um die Exposition zu fördern und Zwängen (ERP) während dieses Teils der Studie zu widerstehen. Die Teilnehmer werden bei Studienbesuchen ermutigt, OC-Auslösern aktiv entgegenzutreten, während sie auf rituelles Engagement verzichten. Patienten, insbesondere diejenigen, die immer noch gewohnheitsmäßig meiden, erhalten die Möglichkeit, maximalen klinischen Nutzen zu erzielen, indem sie einen zweimonatigen CBT-Auffrischungskurs erhalten, bevor sie nach 9 Monaten in die doppelblinde Abbruchphase eintreten.

Doppelt verblindeter Abbruch:

Der Zweck der einmonatigen verblindeten Unterbrechungsphase besteht darin, den klinischen Nutzen zu bestätigen. Am Ende des 8. Monats treten die Probanden in eine einmonatige Wartezeit mit verzögertem Beginn ein, in der der Proband und die unabhängigen Gutachter nicht über den Zeitpunkt des Absetzens informiert sind. Die Entscheidung, ob am Ende des Absetzens ein aktives DBS wieder aufgenommen werden soll, basiert auf klinischen Erwägungen im Gespräch mit dem Probanden und wichtigen anderen Personen. Die Vorteile und Unannehmlichkeiten werden sorgfältig abgewogen, um zu einem langfristigen Plan zu gelangen. Ausschlusskriterien umfassen den Widerruf der Einwilligung oder eine signifikante klinische Verschlechterung, die eine Entblindung oder Wiederaufnahme der Behandlung rechtfertigt. Nach Beendigung der Unterbrechungsphase wird die Behandlung wie klinisch indiziert fortgesetzt, einschließlich der Wiederaufnahme der Stimulation oder der fortgesetzten Beobachtung bei ausgeschaltetem Gerät.

Monatliche Programm-/Einstufungs-/Evaluierungsbesuche bis Studienende (EOS):

Monate 10–18 (Besuche 20–28) – Nach Beendigung der Absetzungsphase basierend auf der klinischen Indikation wird die Behandlung wie klinisch angezeigt um den 10. Monat herum wieder aufgenommen, einschließlich Wiederaufnahme der Stimulation oder fortgesetzter Beobachtung bei ausgeschaltetem Gerät. Die Verfeinerung der Zustandsklassifikationen und das Testen des maschinellen Lernens werden fortgesetzt, wenn die Stimulation wieder eingesetzt wird. Patienten, die an der Abbruchphase teilgenommen haben, gelten als behandlungsfrei, sobald der Besuch in Monat 18 (Besuch 298) stattgefunden hat. Diese Besuche finden monatlich für 9 Monate statt. Jeder Besuch dauert ungefähr 3-4 Stunden.

Langfristige Nachsorge:

Nach den 18 Monaten der Studie wird das Gerät bei den Probanden implantiert bleiben, denen es klinisch gut geht. Patienten, die nicht ansprechen, werden explantiert, wenn die chirurgischen Risiken der Explantation vom Behandlungsteam als akzeptabel erachtet werden. Das Follow-up-Management wird von Fall zu Fall je nach geografischem Standort und Wünschen des Patienten arrangiert, und das Management der DBS-Therapie durch unser Team wird für mindestens zwei Jahre garantiert, wenn die Patienten weiterhin die DBS-Therapie erhalten und arrangieren Sie während dieses Zeitraums kein alternatives Management. Es wird versucht, alle gerätebedingten unerwünschten Ereignisse bei allen willigen Teilnehmern in 6-Monats-Intervallen zu sammeln, nachdem sie die derzeit vorgeschlagene Studie verlassen haben.

Die Teilnahme des Subjekts wird voraussichtlich mindestens 18 Monate andauern.