Nivolumab und Ramucirumab der Phase II für Patienten mit vorbehandeltem Mesotheliom

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Histologisch bestätigtes malignes Mesotheliom, das einer kurativen Operation nicht zugänglich ist und das mindestens eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie erhalten hat.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 mg/dL (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl, Patienten, die eine Transfusion benötigen, sind nicht berechtigt, mit der Studie zu beginnen
• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l
• Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-facher ULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden durchgeführt werden)
• Das Protein im Urin des Probanden ist ≤1+ auf dem Teststreifen oder der routinemäßigen Urinanalyse (UA; wenn der Urinteststreifen oder die Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen )
• INR < 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (außer bei Antikoagulanzientherapie)
• Patienten, die eine Volldosis-Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Patienten, die Warfarin erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen). .
• Die Probanden müssen bereit sein, sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung und nach 4 Behandlungszyklen (8 Wochen) einer CT-geführten Biopsie (d. h. einer bildgeführten perkutanen Lungenbiopsie) zu unterziehen, um Tumorgewebe zu erhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) müssen bereit sein, die im Protokoll beschriebene Geburtenkontrolle anzuwenden.
• Männer, die nicht chirurgisch oder medizinisch steril sind, müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln gemäß dem Protokoll zustimmen.
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Tumor, der die Kriterien für eine Zielläsion gemäß den modifizierten RECIST 1.1-Kriterien erfüllt und durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung erhalten wurde.
• Vorherige intrakavitäre zytotoxische oder sklerosierende Mittel (einschließlich Bleomycin) sind akzeptabel.
• Die Strahlentherapie muss > 28 Tage vor der Studienregistrierung abgeschlossen sein, und die messbare Krankheit muss sich außerhalb des Bestrahlungsports befinden.
• Eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie muss > 28 Tage vor Studienanmeldung abgeschlossen sein.
• Muss eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung vorlegen, die von einem Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alle vorherigen Toxizitäten wurden auf Grad 1 oder weniger abgeklungen.

Ausschlusskriterien:

• Alle GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor Studienregistrierung.
• Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) in den 3 Monaten vor der Studienregistrierung.
• Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung.
• Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
• Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
• Vorgeschichte von GI-Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach Studienregistrierung) oder Risikofaktoren für Perforation.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung.
• Aktive Hirnmetastasen oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einem CT-Scan des Kopfes oder einer MRT des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 14 Tagen vor der Studienregistrierung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung
• Platzierung des subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor Studienregistrierung.
• Gewählter oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff, der im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
• Erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). HINWEIS: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. HINWEIS: Hepatitis B- und Hepatitis C-Tests sind nicht erforderlich.
• Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

  o HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

• Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.

• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt.

  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben (entweder Serum-β-HCG mit einer Empfindlichkeit von 50 mIU/ml oder Urinteststreifen innerhalb von 24 Stunden nach Studienregistrierung).
  • HINWEIS: Frauen gelten nicht als gebärfähig, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1) chirurgisch sterilisiert oder 2) postmenopausal (eine Frau, die ≥ 45 Jahre alt ist und länger als 1 Jahr keine Menstruation hatte). ) oder 3) für die Dauer der Studie nicht heterosexuell aktiv. Siehe Abschnitt 5.6.2.
• Größere Blutgefäßinvasion oder signifikante intratumorale Kavitation.
• Wenn sie Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ ½ Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation erleiden oder radiologisch dokumentierte Hinweise auf eine größere Blutgefäßinvasion oder Einschließung durch Krebs haben.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.
• Jeglicher psychischer oder medizinischer Zustand, der den Probanden daran hindert, eine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen.
• Jeder pathologische Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Ramucirumab oder einen ihrer Bestandteile.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose.
• Vorhergehende Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen) erhalten andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Keine frühere Malignität ist zulässig, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, lokalisiertem Gleason-Prostatakarzinom ≤ Grad 7. Patienten mit anderen soliden Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor der Aufnahme kurativ und ohne Nachweis eines Rezidivs behandelt wurden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für die Studie in Frage kommen
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung. Das Subjekt muss sich von den akuten toxischen Wirkungen des Regimes erholt haben.