Fáze II Nivolumab a Ramucirumab pro pacienty s dříve léčeným mezoteliomem

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Histologicky potvrzený maligní mezoteliom, který není vhodný pro kurativní operaci a kteří podstoupili alespoň jeden režim chemoterapie obsahující pemetrexed.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• celkový bilirubin < 1,5 mg/dl (25,65 μmol/l) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 mg/dl (kromě subjektu s Gilbertovým syndromem, který může mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u subjektů se známými metastázami v játrech
• alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty se známými metastázami v játrech
• hemoglobin ≥ 8 g/dl, subjekty vyžadující transfuzi nebudou způsobilé k zahájení studie
• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
• počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l
• sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu (měřeno prostřednictvím 24hodinového sběru moči) ≥40 ml/minutu (tj. pokud je sérový kreatinin >1,5násobek ULN, musí k výpočtu clearance kreatininu 24hodinový sběr moči bude provedeno)
• Protein v moči subjektu je ≤1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; pokud je močová měrka nebo rutinní analýza ≥2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat <1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné účastnit se tohoto protokolu )
• INR < 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu)
• Subjekty s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální trvání 14 dnů) perorálního antikoagulantu nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pacienti užívající warfarin musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před první dávkou protokolární terapie musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k aktivnímu krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy). .
• Subjekty musí být ochotny podstoupit CT řízenou biopsii (tj. obrazem řízenou perkutánní plicní biopsii), aby získali nádorovou tkáň během 28 dnů před zahájením léčby a po 4 cyklech (8 týdnech) léčby.
• Ženy ve fertilním věku (WOCP) musí být ochotny používat antikoncepci, jak je uvedeno v protokolu.
• Muži, kteří nejsou chirurgicky nebo lékařsky sterilní, musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu.
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 nádor, který splňuje kritéria pro cílovou lézi podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1, a získané zobrazením během 28 dnů před registrací studie.
• Předchozí intrakavitální cytotoxická nebo sklerotizující činidla (včetně bleomycinu) jsou přijatelná.
• Radiační terapie musí být dokončena > 28 dní před registrací do studie a měřitelné onemocnění musí být mimo radiační port.
• Chemoterapie obsahující pemetrexed musí být dokončena > 28 dní před registrací do studie.
• Musí poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA schválenou Institutional Review Board (IRB). POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Veškerá předchozí toxicita vymizela na stupeň 1 nebo nižší.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli krvácení GI stupně 3-4 během 3 měsíců před registrací do studie.
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za „významné“) během 3 měsíců před registrací do studie.
• Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před registrací do studie.
• Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• Předchozí anamnéza GI perforace/píštěle (do 6 měsíců od registrace studie) nebo rizikové faktory perforace.
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před registrací do studie.
• Aktivní mozkové metastázy nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s neurologickými symptomy musí podstoupit CT sken hlavy nebo MRI mozku, aby se vyloučily mozkové metastázy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou studovaného léčiva a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 14 dní před registrací do studie. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před registrací do studie
• Umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup do 7 dnů před registrací do studie.
• Volitelný nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu klinické studie.
• Dostává chronickou protidestičkovou léčbu včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). POZNÁMKA: Testování na HIV není vyžadováno.
• Známá anamnéza pozitivního testování na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci. POZNÁMKA: Testování na hepatitidu B a hepatitidu C není vyžadováno.
• Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Subjektům je povoleno se zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.

  o POZNÁMKA: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfus (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida v anamnéze.

• Žena je těhotná nebo kojí.

  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku (WOCP) musí mít negativní těhotenský test (buď sérové ​​β-HCG s citlivostí 50 mIU/ml nebo močová tyčinka do 24 hodin od registrace studie).
  • POZNÁMKA: Ženy nejsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud splňují alespoň jednu z následujících podmínek: 1) chirurgicky sterilizované nebo 2) postmenopauzální (žena, která je ve věku ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok ), nebo 3) nejsou po dobu studie heterosexuálně aktivní. Viz část 5.6.2.
• Velká invaze krevních cév nebo významná intratumorová kavitace.
• Pokud se u nich objeví hemoptýza (definovaná jako jasně červená krev nebo ≥ ½ čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou protokolární terapie nebo s rentgenovým průkazem intratumorové kavitace nebo mají radiologicky zdokumentovaný důkaz invaze velké krevní cévy nebo opouzdření rakovinou.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit dodržování protokolu.
• Jakýkoli duševní nebo zdravotní stav, který subjektu brání udělit informovaný souhlas nebo se zúčastnit hodnocení.
• Jakýkoli patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy).
• Známá přecitlivělost na nivolumab nebo ramucirumab nebo na kteroukoli jejich složku.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Není povolena žádná předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, lokalizované rakoviny prostaty Gleason ≤ 7. stupně. Subjekty s jinými solidními nádory léčenými kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu alespoň 3 let před zařazením mohou být způsobilé pro studii po diskusi se sponzorem-zkoušejícím
• Léčba jakýmkoliv zkoumaným činidlem během 28 dnů před registrací studie. Subjekt se musel zotavit z akutních toxických účinků režimu.