Fase II Nivolumab e Ramucirumab per pazienti con mesotelioma trattato in precedenza

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età al momento del consenso.
• Mesotelioma maligno istologicamente confermato non suscettibile di intervento chirurgico curativo e che hanno ricevuto almeno un regime chemioterapico contenente pemetrexed.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• bilirubina totale < 1,5 mg/dL (25,65 μmol/L) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 mg/dL (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl)
• aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
• alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
• emoglobina ≥ 8 g/dL, i soggetti che necessitano di trasfusione non potranno iniziare lo studio
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• conta piastrinica ≥ 100 × 109/L
• creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN, o clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 mL/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è >1,5 volte l'ULN, una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina deve essere eseguito)
• la proteina urinaria del soggetto è ≤1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick sulle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo )
• INR < 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN (a meno che non si ricevano terapia anticoagulante)
• I soggetti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). I pazienti che ricevono warfarin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note) .
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia TC guidata (cioè biopsia polmonare percutanea guidata da immagini) per ottenere tessuto tumorale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento e dopo 4 cicli (8 settimane) di trattamento.
• Le donne in età fertile (WOCP) devono essere disposte a utilizzare il controllo delle nascite come indicato nel protocollo.
• Gli uomini che non sono sterili dal punto di vista chirurgico o medico devono accettare di utilizzare la contraccezione come indicato nel protocollo.
• Malattia misurabile, definita come almeno 1 tumore che soddisfa i criteri per una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1 modificati e ottenuta mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione dello studio.
• Sono accettabili precedenti agenti citotossici o sclerosanti intracavitari (inclusa la bleomicina).
• La radioterapia deve essere completata > 28 giorni prima della registrazione dello studio e la malattia misurabile deve trovarsi al di fuori della porta per le radiazioni.
• La chemioterapia contenente pemetrexed deve essere completata > 28 giorni prima della registrazione allo studio.
• Deve fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA approvata da un Institutional Review Board (IRB). NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Tutta la precedente tossicità si è risolta al Grado 1 o inferiore.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima della registrazione allo studio.
• Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o del catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la registrazione allo studio.
• Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima della registrazione allo studio.
• Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore), o cirrosi (qualsiasi grado) con una storia di encefalopatia epatica, o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
• Storia precedente di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla registrazione dello studio) o fattori di rischio per perforazione.
• Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della registrazione allo studio.
• Metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa. I soggetti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TAC della testa o una risonanza magnetica cerebrale per escludere metastasi cerebrali. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose dei farmaci in studio e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non utilizzi steroidi per almeno 14 giorni prima della registrazione allo studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della registrazione allo studio
• Posizionamento del dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio.
• Chirurgia maggiore elettiva o pianificata da eseguire nel corso della sperimentazione clinica.
• Sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). NOTA: il test HIV non è richiesto.
• Anamnesi nota di test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), che indica un'infezione acuta o cronica. NOTA: il test per l'epatite B e l'epatite C non è richiesto.
• Condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.

  o NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.

• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento.

  • NOTA: le donne in età fertile (WOCP) devono avere un test di gravidanza negativo (siero β-HCG con una sensibilità di 50 mIU/ml o dipstick urinario entro 24 ore dalla registrazione dello studio).
  • NOTA: le donne non sono considerate potenzialmente fertili se soddisfano almeno uno dei seguenti requisiti: 1) sterilizzate chirurgicamente o 2) in postmenopausa (una donna di età ≥45 anni che non ha avuto mestruazioni per più di 1 anno ), o 3) non eterosessuale attivo per la durata dello studio. Vedere la sezione 5.6.2.
• Grande invasione dei vasi sanguigni o significativa cavitazione intratumorale.
• Se manifestano emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ ½ cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o ha evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o interferire con il rispetto del protocollo.
• Qualsiasi condizione mentale o medica che impedisca al soggetto di dare il consenso informato o di partecipare alla sperimentazione.
• Qualsiasi condizione patologica che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge grandi vasi o varici note).
• Ipersensibilità nota a nivolumab o ramucirumab o a uno qualsiasi dei loro componenti.
• Storia nota di tubercolosi attiva.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Non sono consentiti tumori maligni pregressi ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico Gleason localizzato di grado ≤ 7. I soggetti con altri tumori solidi trattati in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'arruolamento possono essere ammessi allo studio dopo discussione con lo sponsor-ricercatore
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione allo studio. Il soggetto deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti del regime.