TAK-659 und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alle Patientinnen haben eine fortgeschrittene Malignität (hochgradiger epithelialer Eierstockkrebs oder Krebs mit K-RAS-Mutation), die entweder gegenüber einer Standardtherapie therapieresistent sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 und Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten und/oder anderer Leistungsstatus von 0 bis 1

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 1 hochwirksame Verhütungsmethode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen) zu spenden

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/µL
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (Erythrozytenzahl [RBC] und Thrombozytentransfusion erlaubt >= 14 Tage vor der Beurteilung)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (Erythrozyten- und Thrombozytentransfusion erlaubt >= 14 Tage vor der Untersuchung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dL haben müssen)
• Aminotransferasen Alanin (ALT) und Aspartat (AST) = < 2,5 x ULN oder = < 5 x ULN bei Lebermetastasen
• Serumkreatinin = < 1 x ULN und Kreatinclearance >= 60 ml/min, entweder wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt oder basierend auf einer Urinsammlung (12 oder 24 Stunden), wenn das Serumkreatinin anormal ist
• Lipase = < 1,5 x ULN ohne klinische Symptome, die auf Pankreatitis oder Cholezystitis hindeuten
• Amylase = < 1,5 x ULN ohne klinische Symptome, die auf Pankreatitis oder Cholezystitis hindeuten
• Blutdruck =< Grad 1 (Hypertoniker sind zugelassen, wenn ihr Blutdruck durch Bluthochdruckmedikamente auf =< Grad 1 eingestellt ist und das glykosylierte Hämoglobin =< 6,5 % beträgt)
• Genesung (= Toxizität < Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Patienten können unmittelbar vor oder während der Behandlung eine palliative Strahlentherapie erhalten, wenn die Strahlentherapie nicht an den einzigen Zielläsionen abgegeben wird
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente ohne Malabsorption oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder unter Bedingungen einzunehmen, die die Compliance und/oder Resorption der Studienwirkstoffe beeinträchtigen könnten
• Die Patienten haben eine Vortherapie mit einem Taxan
• Die Patienten stimmen zu, einen archivierten Gewebeblock oder 10 formalinfixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Paraffin-Objektträger zur Verwendung in korrelativen Pharmakodynamik-Studien zur Verfügung zu stellen

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen
• Eine bekannte Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) auf ein bestimmtes Kombinationsmedikament führt dazu, dass ein Patient nicht in diese bestimmte Kohorte aufgenommen werden kann
• Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte; Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen könnte, dass der Patient für diese Studie nicht geeignet ist
• Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion
• Jede Behandlung, die für die systemische Tumorkontrolle innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation spezifisch ist; oder innerhalb von 2 Wochen, wenn zytotoxische Wirkstoffe wöchentlich verabreicht wurden (innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C), oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zielgerichtete Wirkstoffe mit Halbwertszeiten und pharmakodynamischen Wirkungen von weniger als 4 Tagen (dies schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Erlotinib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib und andere ähnliche Wirkstoffe) oder Unvermögen, sich von den toxischen Wirkungen einer Therapie vor der Behandlung mit dem Studienmedikament zu erholen

• Alle klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, bekanntermaßen eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung (unten angegeben), aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten . Patienten mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Aktuelle oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Hinweise auf aktuelle, unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, pulmonale Hypertonie, oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
  • Fridericia korrigierte das QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 475 ms (Frauen) auf einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) während des Untersuchungszeitraums
  • Anomalien im 12-Kanal-EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Veränderungen des Rhythmus und der Intervalle, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen werden

• Verwendung oder Konsum einer der folgenden Substanzen:

  • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren von P-Glykoprotein (gp) und/oder starke reversible Inhibitoren von CYP3A sind, innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit bekannt ist) oder innerhalb von 7 Tagen (falls eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit ist unbekannt), vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Im Allgemeinen ist die Verwendung dieser Wirkstoffe während der Studie nicht erlaubt, außer in Fällen, in denen ein unerwünschtes Ereignis (AE) behandelt werden muss
  • Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, die bekanntermaßen starke, auf dem CYP3A-Mechanismus basierende Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren und/oder P-gp-Induktoren sind, innerhalb von 7 Tagen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors oder Induktors (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Im Allgemeinen ist die Verwendung dieser Mittel während der Studie nicht gestattet, außer in Fällen, in denen ein UE behandelt werden muss
  • Grapefruit-haltige Speisen oder Getränke innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beachten Sie, dass Grapefruit-haltige Speisen und Getränke während der Studie nicht gestattet sind
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und noch nicht vollständig von irgendwelchen Komplikationen durch den chirurgischen Eingriff erholt
• Systemische Infektion, die eine parenterale Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwerwiegende Infektion (Bakterien, Pilze oder Viren) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, bei denen ein erhebliches Risiko besteht, eine Infektion zu entwickeln, können nach Ermessen des Prüfarztes während der Studie der Studienbehandlung eine Prophylaxe erhalten
• Aktive sekundäre Malignität, die einer Behandlung bedarf. Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und zum Zeitpunkt des Studieneintritts als krankheitsfrei gelten
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von TAK-659 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten oder Durchfall > Grad 1 trotz unterstützender Therapie. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• Patienten mit klinischen Blutungen, aktivem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) beträgt bei der Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scans weniger als 50 % oder die QTc beträgt bei Männern mehr als 450 Millisekunden (ms) und bei Frauen mehr als 475 ms beim Screening
• Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden zur Krebsbekämpfung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-659; Eine Tagesdosis von 10 mg oralem Prednison oder weniger ist zulässig. Kortikosteroide zur topischen Anwendung oder in Nasensprays oder Inhalatoren oder zur Prämedikation von Paclitaxel sind erlaubt
• Fehlender geeigneter venöser Zugang für die für die Studie erforderliche Blutentnahme
• Augenerkrankung Grad 1 oder höher