TAK-659 og Paclitaxel til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Alle patienter har fremskreden malignitet (højgradig epitelial ovariecancer eller cancer med K-RAS-mutation), enten refraktære over for standardbehandling eller for hvilke der ikke er tilgængelig effektiv standardterapi
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom, som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1 og forventet levetid på mere end 3 måneder og/eller anden præstationsstatus på 0 til 1

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 meget effektiv præventionsmetode og en yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)
  • Accepter ikke at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 180 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL
• Blodpladetal >= 100.000/uL (antal røde blodlegemer [RBC] og blodpladetransfusion tilladt >= 14 dage før vurdering)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (RBC og blodpladetransfusion tilladt >= 14 dage før vurdering)
• Total bilirubin =< 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferaser alanin (ALT) og aspartat (AST) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN, hvis levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1 x ULN og kreatinclearance >= 60 ml/min enten som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer), hvis serumkreatinin er unormalt
• Lipase =< 1,5 x ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis eller cholecystitis
• Amylase =< 1,5 x ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis eller cholecystitis
• Blodtryk =< grad 1 (hypertensive patienter er tilladt, hvis deres blodtryk kontrolleres til =< grad 1 med hypertensiv medicin og glykosyleret hæmoglobin er =< 6,5 %)
• Genvundet (=< grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kræftbehandling
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Patienter kan modtage palliativ strålebehandling umiddelbart før eller under behandlingen, hvis strålebehandlingen ikke leveres til de eneste mållæsioner
• Patienter skal være i stand til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlerne
• Patienter har forudgående behandling med en taxan
• Patienterne accepterer at levere arkivvævsblok eller 10 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas paraffin til brug i farmakodynamiske korrelative undersøgelser

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), eller historie med myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieoptagelse
• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser
• Kendt overfølsomhed (f.eks. anafylaktiske og anafylaktiske reaktioner) over for et bestemt kombinationslægemiddel vil resultere i, at en patient ikke er berettiget til at blive inkluderet i den pågældende kohorte
• Anamnese med lægemiddelinduceret pneumonitis, der kræver behandling med steroider; anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af computertomografi (CT) scanning af brystet; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft, som efter efterforskerens mening kan gøre patienten uegnet til denne undersøgelse
• Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv
• Kendt hepatitis B overfladeantigenpositiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion
• Enhver behandling specifik for systemisk tumorkontrol inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne; eller inden for 2 uger, hvis cytotoksiske midler blev givet ugentligt (inden for 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller inden for 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstider og farmakodynamiske virkninger, der varede mindre end 4 dage (der omfatter, men er ikke begrænset til erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib og andre lignende midler), eller manglende helbredelse fra toksiske virkninger af nogen terapi forud for undersøgelsens lægemiddelbehandling

• Enhver klinisk signifikant comorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom (specificeret nedenfor), aktiv centralnervesystem (CNS) sygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen . Patienter med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande er udelukket:

  • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af studielægemidlet
  • Nuværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt
  • Evidens for aktuelle, ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder hjertearytmier, angina, pulmonal hypertension eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem
  • Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (mænd) eller > 475 msek (kvinder) på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) under screeningsperioden
  • Abnormiteter på 12-aflednings-EKG, herunder, men ikke begrænset til, ændringer i rytme og intervaller, som efter investigators mening anses for at være klinisk signifikante

• Brug eller indtagelse af et af følgende stoffer:

  • Medicin eller kosttilskud, der vides at være hæmmere af P-glycoprotein (gp) og/eller stærke reversible hæmmere af CYP3A inden for 5 gange hæmmerhalveringstiden (hvis et rimeligt estimat af halveringstid er kendt), eller inden for 7 dage (hvis et rimeligt skøn over halveringstid er ukendt), før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen undtagen i tilfælde, hvor en uønsket hændelse (AE) skal håndteres
  • Medicin eller kosttilskud, der vides at være stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere inden for 7 dage eller inden for 5 gange hæmmer- eller inducerhalveringstiden (alt efter hvad der er længst), før den første dosis af studiemedicin. Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen undtagen i tilfælde, hvor en AE skal håndteres
  • Grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk, at mad og drikkevarer, der indeholder grapefrugt, ikke er tilladt under undersøgelsen
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke helt overstået fra komplikationer fra operationen
• Systemisk infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion (bakteriel, svampe eller viral) inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der er i væsentlig risiko for at udvikle en infektion, kan modtage profylakse efter undersøgelse af undersøgelsesbehandling efter investigators skøn
• Aktiv sekundær malignitet, der kræver behandling. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion og anses for sygdomsfrie på tidspunktet for undersøgelsens start
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af TAK-659, herunder besvær med at synke tabletter eller diarré > grad 1 trods understøttende behandling. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal absces inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Patienter med klinisk blødning, aktivt mavesår eller duodenalsår
• Grad 2 eller højere perifer neuropati
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) er mindre end 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning, eller QTc er større end 450 millisekunder (ms) for mænd og mere end 475 msek for kvinder ved screening
• Behandling med højdosis kortikosteroider til anticancerformål inden for 14 dage før den første dosis af TAK-659; daglig dosis svarende til 10 mg oral prednison eller mindre er tilladt. Kortikosteroider til topisk brug eller i næsespray eller inhalatorer eller til præmedicinering af paclitaxel er tilladt
• Mangel på passende venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning
• Grad 1 eller højere oftalmologisk sygdom