Brustgangepithel mit hohem Risiko

Hintergrund:

• Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen und tritt in den Vereinigten Staaten jährlich bei über 230.000 Frauen auf.
• Die überwiegende Mehrheit der Brustkrebsarten entsteht in der einzelnen Schicht von Epithelzellen, die das duktale/lobuläre System der Milchgänge der Mutter auskleiden. Die prämalignen Veränderungen, die im transformierten Epithel auftreten, sind nicht gut verstanden, es wurden jedoch mehrere zytologische oder histologische Veränderungen identifiziert, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, einschließlich duktaler oder lobulärer Hyperplasie, Hyperplasie mit Atypie und lobulärem oder duktalem Karzinom situ.
• Die Identifizierung zytologischer oder histologischer Anomalien in Brustepithelzellen ist ein wichtiger Bestandteil der Risikobewertung.

Zielsetzung:

Primäre Ziele sind:

• Bestimmung der Inzidenz und Art zytologischer Veränderungen in Duktusepithelzellen aus der Hochrisikobrust in Proben, die durch Brustgangspülung entnommen wurden, und Bestimmung, ob sich diese zytologischen Befunde von denen normaler weiblicher Freiwilliger ohne erhöhtes Risiko für Brustkrebs unterscheiden .
• Charakterisierung des Hochrisiko-Brustgangepithels und der Architektur durch Brustgangendoskopie und Korrelation dieser Befunde mit den zytologischen Befunden, auf die im obigen Aufzählungspunkt verwiesen wird.
• Um zu bestimmen, was das globale Genexpressionsmuster von Brustepithelzellen mit hohem Risiko aus der Hochrisikobrust ist und ob sich dieses von dem von Brustepithelzellen von weiblichen normalen Freiwilligen ohne erhöhtes Risiko für Brustkrebs unterscheidet. Das Genexpressionsprofil wird mittels cDNA-Microarray bestimmt und mittels RT-PCR validiert.

Teilnahmeberechtigung:

Die Berechtigung für Personen mit hohem Risiko umfasst:

• Frauen mit einseitigem invasivem oder nicht-invasivem (DCIS) Brustkrebs epithelialen Ursprungs.
• Frauen ohne Brustkrebs, aber mit einem Gail-Index von mehr als 1,67 Prozent oder einem kumulativen Lebenszeitrisiko, das mindestens doppelt so hoch ist wie das alters- und rassenangepasste allgemeine Bevölkerungsrisiko.
• Frauen, von denen bekannt ist, dass sie Mutationsträgerinnen von BRCA1/2 oder anderen erblichen Genen sind.
• Frauen mit zytologischen oder histologischen Anzeichen einer duktalen Hyperplasie, einer atypischen duktalen Hyperplasie oder eines lobulären Karzinoms in situ.
• Frauen können entweder prämenopausal oder postmenopausal sein. Postmenopause ist definiert durch das Ausbleiben der Menstruation für mindestens 12 Monate.
• Postmenopausale Frauen, die sich zuvor einer Hysterektomie ohne Ovarektomie unterzogen haben, müssen einen Serum-FSH-Spiegel von > 40 IE/ml und einen Serum-Estradiolspiegel von weniger als 40 pg/ml aufweisen, um den postmenopausalen Status zu dokumentieren.

Die Berechtigung für normale Freiwillige umfasst:

• Frauen, die prämenopausal oder postmenopausal sind, mit einem Gail-Modell-Risikoindex von weniger als 1,67 Prozent und ohne ein kumulatives Lebenszeitrisiko, das größer oder gleich dem Doppelten des alters- und rasseangepassten allgemeinen Bevölkerungsrisikos ist.
• Frauen, die sich zuvor einer Hysterektomie ohne Ovarektomie unterzogen haben, müssen einen Serum-FSH-Spiegel von > 40 IE/ml und einen Serum-Estradiol-Spiegel von weniger als 40 pg/ml aufweisen, um den postmenopausalen Status zu dokumentieren.
• Beide Brüste müssen durch körperliche Untersuchung und bei Frauen über 30 Jahren durch Mammographie frei von verdächtigen Bereichen sein. Es darf keine Vorgeschichte von atypischer Hyperplasie, invasivem oder In-situ-Karzinom vorliegen.

Beide Gruppen müssen eine akzeptable Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen aufweisen.

Design:

Brustgangepithelzellen werden durch Brustgangsspülung aus (a) der Brust von Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko und (b) der Brust von weiblichen normalen Freiwilligen, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko haben, gewonnen.

Duktale Epithelzellproben werden zytologisch auf das Vorhandensein von Hyperplasien, Atypien oder In-situ-Veränderungen analysiert.

Eine Endoskopie des Brustgangs wird bei Brustkrebspatientinnen und bei normalen Freiwilligen mit zytologischen Atypien bei einer Duktusspülung durchgeführt, um Veränderungen der Duktusarchitektur zu bestimmen, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, und um eine Korrelation mit zytologischen Atypien herzustellen.

Das Genexpressionsprofil von normalen und Hochrisiko-Ductusepithelzellen wird mittels cDNA-Microarray untersucht, um Veränderungen in der Genexpression zu bestimmen, die mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs einhergehen.

Zusätzliche molekulare Profiling-Experimente, die als Lavage-Zellen durchgeführt werden, sind verfügbar, darunter DNA-Gesamtexom-Sequenzierung, vergleichende genomische Hybridisierung (CGH), proteomische Gewebelysat-Arrays und die Identifizierung von Bruststammzellen.

Insgesamt werden 104 Hochrisiko-Probanden und 110 normale Freiwillige untersucht, die ungefähr gleichmäßig auf prämenopausale und postmenopausale Frauen verteilt sind.