Vysoce rizikový epitel prsních kanálků

Pozadí:

• Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen, který se ve Spojených státech ročně vyskytuje u více než 230 000 žen.
• Naprostá většina karcinomů prsu vzniká v jediné vrstvě epiteliálních buněk, které vystýlají duktální/lobulární systém kanálků mateřského mléka. Premaligní změny, ke kterým dochází v transformovaném epitelu, nejsou dobře pochopeny, nicméně bylo identifikováno několik cytologických nebo histologických změn, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu, včetně duktální nebo lobulární hyperplazie, hyperplazie s atypií a lobulárního nebo duktálního karcinomu situ.
• Identifikace cytologických nebo histologických abnormalit v buňkách prsního epitelu je důležitou součástí hodnocení rizika.

Objektivní:

Primární cíle jsou:

• Stanovit výskyt a povahu cytologických změn v buňkách duktálního epitelu z vysoce rizikového prsu ve vzorcích odebraných laváží prsních duktů a určit, zda se tyto cytologické nálezy liší od nálezů normálních dobrovolnic, které nemají zvýšené riziko rakoviny prsu .
• Pomocí endoskopie prsních kanálků charakterizovat vysoce rizikový vývodný epitel a architekturu prsu a korelovat tyto nálezy s cytologickými nálezy uvedenými ve výše uvedené odrážce.
• Určit, jaký je globální vzorec genové exprese vysoce rizikových epiteliálních buněk prsu z vysoce rizikového prsu a zda se liší od epiteliálních buněk prsu od normálních dobrovolnic, které nemají zvýšené riziko rakoviny prsu. Profil genové exprese bude stanoven pomocí cDNA microarray a ověřen pomocí RT-PCR.

Způsobilost:

Způsobilost pro vysoce rizikové osoby bude zahrnovat:

• Ženy s jednostranným invazivním nebo neinvazivním (DCIS) karcinomem prsu epiteliálního původu.
• Ženy bez rakoviny prsu, ale s Gail indexem vyšším než 1,67 procenta nebo s kumulativním celoživotním rizikem vyšším nebo rovným dvojnásobku rizika v běžné populaci odpovídající věku a rase.
• Ženy, o kterých je známo, že jsou přenašečkami BRCA1/2 nebo jiných dědičných genových mutací.
• Ženy s cytologickým nebo histologickým průkazem duktální hyperplazie, atypické duktální hyperplazie nebo lobulárního karcinomu in situ.
• Ženy mohou být buď premenopauzální nebo postmenopauzální. Postmenopauza je definována absencí menstruace po dobu alespoň 12 měsíců.
• Postmenopauzální ženy, které dříve podstoupily hysterektomii bez ooforektomie, musí mít hladinu FSH v séru > 40 IU/ml a hladinu estradiolu v séru nižší než 40 pg/ml, aby se dokumentoval postmenopauzální stav.

Způsobilost pro normální dobrovolníky bude zahrnovat:

• Ženy, které jsou premenopauzální nebo postmenopauzální s rizikovým indexem podle Gailova modelu nižším než 1,67 procenta a bez kumulativního celoživotního rizika, které je vyšší nebo rovné dvojnásobku věku a rasového rizika běžné populace.
• Ženy, které dříve podstoupily hysterektomii bez ooforektomie, musí mít hladinu FSH v séru >40 IU/ml a hladinu estradiolu v séru nižší než 40 pg/ml, aby se dokumentoval postmenopauzální stav.
• Oba prsy musí být zbaveny jakýchkoli podezřelých oblastí fyzikálním vyšetřením a u žen nad 30 let mamografem. V anamnéze nesmí být atypická hyperplazie, invazivní nebo in situ karcinom.

Obě skupiny musí mít přijatelný počet bílých krvinek a krevních destiček.

Design:

Buňky prsního duktálního epitelu budou odebrány výplachem prsního duktu z (a) prsu u žen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu a (b) prsu normálních dobrovolnic, které nejsou vystaveny zvýšenému riziku rakoviny prsu.

Vzorky duktálních epiteliálních buněk budou cytologicky analyzovány na přítomnost hyperplazie, atypie nebo změn in situ.

Endoskopie vývodu prsu bude prováděna u pacientek s rakovinou prsu a u normálních dobrovolníků s cytologickými atypiemi na výplachu vývodu, aby se určily změny architektury vývodu spojené se zvýšeným rizikem rakoviny prsu a aby se zajistila korelace s cytologickými atypiemi.

Profil genové exprese normálních a vysoce rizikových duktálních epiteliálních buněk bude studován pomocí cDNA-microarray, aby se určily změny v genové expresi spojené se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.

Další experimenty s molekulárním profilováním, které budou provedeny jako lavážní buňky, zahrnují sekvenování celého exomu DNA, komparativní genomickou hybridizaci (CGH), pole lyzátu proteomické tkáně a identifikaci kmenových buněk mléčné žlázy.

Celkem bude studováno 104 vysoce rizikových subjektů a 110 normálních dobrovolníků, rozdělených přibližně rovnoměrně mezi premenopauzální a postmenopauzální ženy.