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Eine Phase-I/II-Studie mit Dasatinib und Dacarbazin

21. November 2013 aktualisiert von: H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

Eine Phase-I/II-Studie zu Dasatinib und Dacarbazin bei Patienten mit metastasierendem Melanom

Das Ziel dieser Studie ist:

Ziele der Phase I:

  • Finden Sie die am besten verträgliche Dosis für Phase II
  • Sammeln Sie Informationen darüber, wie der Körper auf diese Kombination des Studienmedikaments reagiert

Ziele der Phase II:

  • Um das Gesamtansprechen der Teilnehmer zu bestimmen, die diese Kombination des Studienmedikaments verwenden

Die Expression von Proto-Onkogen-Tyrosin-Protein-Kinase (Src), einer Substanz, die in einem erheblichen Anteil von Melanomen vorhanden ist, spielt eine Rolle beim Wachstum, der Vermehrung und Teilung von Krebszellen. Melanomzellen scheinen gegenüber diesen Mitteln empfindlich zu sein, die die Wirkung von Src in Konzentrationen blockieren, die bei Patienten erreicht werden können. Wir schlagen vor, dass Src-Inhibitoren (wie Dasatinib) eine gute Wahl für die Behandlung von Melanomen in Kombination mit Dacarbazin (einem Chemotherapeutikum, das die Schrumpfung von Melanomen verursachen kann) sein könnten. Wir möchten den Src-Inhibitor Dasatinib in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Dacarbazin untersuchen. Der neuartige orale Src-Inhibitor Dasatinib kann möglicherweise die Wirksamkeit der Chemotherapie beim Melanom im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie erhöhen. Dacarbazin ist derzeit eine Standardbehandlung für Melanome. Die Wirksamkeit dieses Chemotherapeutikums kann durch die Kombination mit Dasatinib gesteigert werden. Dacarbazine wurde von der US Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Melanomen zugelassen; Dasatinib wurde von der FDA zur Behandlung von Leukämie zugelassen, jedoch nicht allein oder in Kombination mit Dacarbazin zur Behandlung von Melanomen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der Patient erhält Dacarbazin intravenös (i.v.), was bedeutet, dass es durch eine Nadel in eine Armvene oder durch einen venösen Zugang (falls der Patient bereits einen hat) verabreicht wird. Dasatinib wird ab Tag 2 für 17 Tage in Folge (Tage 2 bis 19) oral verabreicht, beginnend am Tag, nachdem der Patient seine erste Dacarbazin-Dosis erhalten hat. Die Therapie wird alle 21 Tage wiederholt (21 Tage = 1 Zyklus). Der Patient kann vor jedem Zyklus andere Medikamente erhalten, um die Nebenwirkungen der Therapie zu reduzieren. Wenn bei Patienten schwere Nebenwirkungen auftreten, kann die Menge an Dacarbazin und/oder Dasatinib, die sie in zukünftigen Zyklen erhalten, verringert werden.

Zyklus 1 Tag 1:

  • Dacarbazin intravenös
  • Toxizitätsbeurteilung - Bewertung aller Nebenwirkungen, die der Patient möglicherweise erfährt
  • Krankengeschichte*
  • Körperliche Untersuchung* – Messung von Größe, Gewicht, Blutdruck, Puls, Atemfrequenz, Temperatur, Bewertung des Energie- und Aktivitätsniveaus des Patienten (Östlicher Genossenschaftsgruppe [ECOG] Leistungsstatus)
  • Bluttests (3 Esslöffel) für Sicherheitstests* – Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Blutplättchen (CBC), umfassendes metabolisches Profil (CMP) und Magnesiumtest * (bestimmte Tests müssen möglicherweise nicht durchgeführt werden, wenn sie während des Screenings innerhalb von 1 Woche; der Prüfarzt wird dem Patienten mitteilen, ob diese Tests wiederholt werden müssen)

Zyklus 1 Tag 8:

  • Toxizitätsbewertung – (diese werden für den ersten Behandlungszyklus durchgeführt, werden aber für spätere Zyklen unterbrochen, es sei denn, der Prüfarzt hält dies für erforderlich)
  • CBC – (1 Esslöffel) (dies wird für den ersten Behandlungszyklus durchgeführt, wird aber für spätere Zyklen unterbrochen, es sei denn, der Prüfarzt hält es für notwendig)
  • Dasatinib oral

Zyklus 1 Tag 15:

  • Toxizitätsbewertung – (diese werden für den ersten Behandlungszyklus durchgeführt, werden aber für spätere Zyklen unterbrochen, es sei denn, der Prüfarzt hält dies für erforderlich)
  • CBC – (1 Esslöffel) diese werden für den ersten Behandlungszyklus durchgeführt, werden aber für spätere Zyklen unterbrochen, es sei denn, der Prüfarzt hält dies für notwendig)
  • Dasatinib oral
  • Blutprobe für die pharmakokinetische (PK) Analyse

Der Patient nimmt Dasatinib auch oral an den verordneten Tagen ein: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 in jedem Zyklus.

Tag 1 für alle Zyklen nach dem ersten Zyklus:

  • Dacarbazin intravenös (IV)
  • Dasatinib oral
  • Krankengeschichte
  • Körperliche Untersuchung: Messung von Größe, Gewicht, Blutdruck, Puls, Atemfrequenz, Temperatur, Beurteilung des Energie- und Aktivitätsniveaus des Patienten (ECOG-Leistungsstatus)
  • Bluttests (2 Esslöffel) für Sicherheitstests: CMP & CBC
  • Ein Elektrokardiogramm (EKG)
  • Computertomographie (CT)-Scan (wird jeden zweiten Zyklus durchgeführt, beginnend mit Zyklus 2)
  • Toxizitätsbewertung

Wenn sich der Patient entscheidet, die Teilnahme an dieser Studie nicht fortzusetzen oder von seinem Studienarzt oder dem Sponsor aus der Studie genommen wird, wird er für einen weiteren Besuch in die Klinik zurückkehren.

Während dieses Besuchs werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

  • Krankengeschichte
  • Führen Sie eine körperliche Untersuchung durch: Messung von Größe, Gewicht, Blutdruck, Puls, Atemfrequenz, Temperatur, Beurteilung des Energie- und Aktivitätsniveaus des Patienten (Eastern Cooperative Group [ECOG] Performance Status)
  • Bluttests (2 Esslöffel) für Sicherheitstests: CBC & CMP
  • Beurteilung der Toxizität Der Patient muss die zugewiesene Dasatinib-Dosis zweimal täglich einnehmen. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94115
        • Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco
    • Florida
      • Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Melanom im Stadium IV oder inoperablem Stadium III
  • Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Strahlentherapien oder chirurgischer Eingriffe gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 des National Cancer Institute (NCI) Grad ≤1.

  • Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

    • Serum-Aspartat-Transaminase (AST); Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT); Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x lokale Laborobergrenze des Normalwerts (ULN) oder AST und ALT kleiner oder gleich 5 x ULN, wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende Malignität zurückzuführen sind
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
    • Blutplättchen ≥100.000/µl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (kann transfundiert oder mit Erythropoetin behandelt werden)
    • Serumkalzium ≤12,0 mg/dl
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
  • Patienten mit ZNS-Metastasen müssen eines von beiden gehabt haben; a) Resezierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) ohne Anzeichen eines Rezidivs für > 12 Wochen; b) Hirnmetastasen, behandelt durch stereotaktische Radiochirurgie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder Fortschreitens für 12 Wochen; Oder c) Multiple Hirnläsionen, die mit Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) behandelt wurden, mit stabiler Erkrankung ohne Kortikosteroide für mindestens 12 Wochen vor Beginn der Therapie; und d) ohne Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung. Die Patienten müssen neurologisch intakt sein.
  • Möglicherweise vorherige adjuvante Therapie mit Interferon, Impfstoffen oder Therapie mit IL-2 oder GM-CSF
  • Im Phase-II-Teil der Studie sind die Kriterien der messbaren Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) erforderlich. In der Phase I kann ein Teil der Studie mit Patienten mit auswertbarer, aber nicht messbarer Erkrankung mit Erlaubnis des Hauptprüfarztes (PI) zugelassen werden.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-2

Ausschlusskriterien:

  • Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
  • NCI CTCAE Grad 2 oder höher Blutung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
  • Vorgeschichte oder bekannte karzinomatöse Meningitis oder Anzeichen einer symptomatischen leptomeningealen Erkrankung beim Screening von CT- oder MRT-Scans.
  • Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke oder Lungenembolie.
  • Anhaltende Herzrhythmusstörungen des NCI CTCAE-Grades ≥2.
  • QTc > 470 ms im Ausgangs-EKG.
  • Medikamentös nicht kontrollierbarer Bluthochdruck (>150/100 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie).
  • Bekannte Krankheit im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder andere aktive Infektion
  • Laufende Behandlung mit therapeutischen Dosen von Warfarin (niedrig dosiertes Warfarin bis zu 2 mg oral (po) täglich zur Prophylaxe von Thromboembolien ist erlaubt).
  • Schwangerschaft oder Stillzeit. Weibliche Patienten müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Alle weiblichen Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen vor der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
  • Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
  • Möglicherweise keine vorherige Behandlung mit einem auf Dacarbazin (DTIC) oder Temozolomid basierenden Chemotherapieschema. Im Phase-II-Teil der Studie wurden die Patienten möglicherweise nicht mit einem Chemotherapie-Schema behandelt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Phase-I-Dosissteigerung
Dasatinib und Dacarbazin (DTIC). Die erste Kohorte erhielt eine Dasatinib-Dosis von 50 mg oral (PO) zweimal täglich (BID) an den Tagen 2–19 mit DTIC in einer Dosis von 800 mg/m2 einmal alle 3 Wochen. Die Dosissteigerung wurde fortgesetzt, bis MTD und eine empfohlene Phase-II-Dosis ermittelt wurden.
Arzneimittel: Dasatinib und Dacarbazin (DTIC)

Arm A/Phase I Potenzielle Dosisniveaus.

Dosisstufe -1: Dasatinib 40 mg; DTIC 600 mg/m^2. Dosisstufe 1: Dasatinib 50 mg; DTIC 800 mg/m^2. Dosisstufe 2: Dasatinib 70 mg; DTIC 800 mg/m^2. Dosisstufe 3: Dasatinib 70 mg; DTIC 1000 mg/m^2.

Arm B/Phase II Potenzielle Dosisniveaus.

MTD1: Dasatinib 70 mg; DTIC 1000 mg/m^2. MTD2: Dasatinib 70 mg; DTIC 800 mg/m^2. MTD3: Dasatinib 100 mg: DTIC 1000 mg/m^2.

Andere Namen:
  • Sprycel (Dasatinib)
  • DTIC (Dacarbazin)
EXPERIMENTAL: Dosisbehandlung der Phase II
Dasatinib und Dacarbazin (DTIC). Die empfohlene Phase-II-Dosis war Dasatinib 70 mg BID mit Dacarbazin 800 mgm^2.
Arzneimittel: Dasatinib und Dacarbazin (DTIC)

Arm A/Phase I Potenzielle Dosisniveaus.

Dosisstufe -1: Dasatinib 40 mg; DTIC 600 mg/m^2. Dosisstufe 1: Dasatinib 50 mg; DTIC 800 mg/m^2. Dosisstufe 2: Dasatinib 70 mg; DTIC 800 mg/m^2. Dosisstufe 3: Dasatinib 70 mg; DTIC 1000 mg/m^2.

Arm B/Phase II Potenzielle Dosisniveaus.

MTD1: Dasatinib 70 mg; DTIC 1000 mg/m^2. MTD2: Dasatinib 70 mg; DTIC 800 mg/m^2. MTD3: Dasatinib 100 mg: DTIC 1000 mg/m^2.

Andere Namen:
  • Sprycel (Dasatinib)
  • DTIC (Dacarbazin)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Empfohlene Phase-II-Dosis
Zeitfenster: 1 Jahr 3 Monate
Bestimmung der maximal tolerierten Dosis von Dasatinib zweimal täglich bei Gabe mit Dacarbazin. Nebenwirkungen wurden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 eingestuft. Dosisbegrenzende Toxizitäten sind definiert als jede hämatologische Toxizität Grad 4 (außer asymptomatische Neutropenie Grad 4 für =/< 7 Tage); verlängerte Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (47 Tage) oder Thrombozytopenie in Verbindung mit Blutungen, die eine Thrombozytentransfusion erfordern; jede nichthämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 trotz optimaler unterstützender Behandlung; jegliche Toxizität, die vom Hauptprüfer der Studie als inakzeptabel erachtet wird.
1 Jahr 3 Monate
Phase II – Anzahl der Teilnehmer mit Gesamtansprechen (OR)
Zeitfenster: 1 Jahr 6 Monate
Phase II – Bestimmung der Gesamtansprechrate (ORR) der Kombination aus Dasatinib und DTIC anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.0). Tumorbeurteilungen wurden zu Studienbeginn und am Ende jedes zweiten Zyklus (d. h. alle 6 Wochen). Teilweises und vollständiges Ansprechen wurden durch das beste erzielte Ansprechen auf die Behandlung definiert.
1 Jahr 6 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit progressionsfreiem Überleben (PFS) nach 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate
Phase II – PFS-Rate bei Patienten, die Dasatinib 70 mg oral (PO) zweimal täglich (BID) erhalten. Tumorbeurteilungen wurden zu Studienbeginn und am Ende jedes zweiten Zyklus (d. h. alle 6 Wochen). Teilweises und vollständiges Ansprechen wurden durch das beste erzielte Ansprechen auf die Behandlung definiert. Eine stabile Erkrankung wurde definiert als Aufrechterhaltung der Summe der Läsionsdurchmesser zwischen einer 30 %igen Reduktion und einer 20 %igen Zunahme der Gesamttumorgröße über 12 Wochen oder länger.
6 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit 12-Monats-Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 12 Monate
Phase II – Bestimmung des Gesamtüberlebens von Patienten, die mit der Kombination aus Dasatinib und DTIC nach 12 Monaten behandelt wurden.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

Mitarbeiter

Bristol-Myers Squibb

Ermittler

  • Hauptermittler: Jeffrey Weber, M.D.. Ph.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
  • Studienstuhl: Adil Daud, M.D., Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2007

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. September 2011

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. September 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Januar 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Januar 2008

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

17. Januar 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

16. Dezember 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. November 2013

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MCC-15256
  • 106128 (ANDERE: USF IRB)
  • CA180-092 (ANDERE: Bristol-Myers Squibb)

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