Dosisoptimierungsstudie von ART621 bei Patienten mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis, die Methotrexat einnehmen

Einschlusskriterien:

• Patienten, die bereit sind, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren und höchstens 80 Jahren.
• Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer im fortpflanzungsfähigen Alter müssen (nach Ansicht des Untersuchers) angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden (z. B. Abstinenz, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barrieremethode mit Spermizid oder chirurgische Sterilisation) während der Studie. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest durchführen. Für diese Studie sind Frauen nach der Menopause (Ausbleiben der Menstruation für mehr als 2 Jahre) geeignet.
• Diagnose von RA gemäß den überarbeiteten (1987) Kriterien des American College of Rheumatology für mindestens 6 Monate vor dem Screening.
• Erfüllen Sie die ACR-Funktionsklassenkriterien I, II oder III.

• Zum Zeitpunkt des Screenings und zu Studienbeginn eine aktive RA haben, definiert als ≥ 6 geschwollene Gelenke und ≥ 6 empfindliche Gelenke (von 68 Gelenken) zusammen mit mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien:

  • CRP-Wert ≥ 1,5 mg/dl;
  • ESR nach Westergren-Methode ≥ 28 mm in der ersten Stunde; oder
  • Morgensteifheit ≥ 45 Minuten.

• Beim Screening sollte mindestens einer der folgenden Punkte vorhanden sein:

  • dokumentierte Vorgeschichte oder aktuelles Vorliegen eines positiven Rheumafaktors;
  • Vorhandensein von Anti-CCP-Antikörpern im Serum; oder
  • Screening radiografischer Erosion.
• Sie haben vor dem Screening mindestens 3 Monate lang gleichzeitig Methotrexat (oral oder subkutan) vertragen und vor der ersten Studiendosis mindestens 6 Wochen lang eine stabile Dosis zwischen 10 und 25 mg pro Woche eingenommen. Auch der Verabreichungsweg muss stabil sein. Die Anwendung einer Methotrexat-Dosis von 25–50 mg alle 2 Wochen ist ebenfalls akzeptabel. (Andere DMARDs, die gleichzeitig mit Methotrexat eingenommen werden, sind nicht erlaubt. Diejenigen Probanden, die gleichzeitig zusätzliche DMARDs mit Methotrexat erhalten, können an der Studie teilnehmen, indem sie die zusätzlichen DMARDs mindestens 4 Wochen vor der ersten Studiendosis absetzen.

• Bei Verwendung der folgenden Medikamente muss der Proband in den 4 Wochen vor der ersten Studiendosis eine stabile Dosis erhalten und diese Dosis während der gesamten Studie beibehalten:

  • orale Kortikosteroide, entsprechend ≤ 10 mg Prednison/Tag.
  • ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID).
  • 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktasehemmer (Statine) oder Fibrate (zulässige Dosen siehe Abschnitt 7.1).
• Laut Eignungsbeurteilung und Screening-Tests hat er keine aktive oder latente Tuberkulose.
• Ist bereit und in der Lage, Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Körpergewicht >98 kg.
• Schwanger, stillend oder eine Schwangerschaft planend (sowohl Männer als auch Frauen) innerhalb von 9 Monaten nach der Einschreibung.

• Screening-Labortests:

  • Hämoglobin ≤ 8,0 g/dl
  • weiße Blutkörperchen ≤ 3,0 x 103 Zellen/µl
  • Neutrophile ≤ 1,5 x 103 Zellen/µl
  • Blutplättchen ≤100 x 103 Zellen/µl
  • Serumtransaminasespiegel (AST und ALT) ≥ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serumkreatinin ≥ 0,15 mmol/l
• Probanden mit der Diagnose juvenile Arthritis oder anderen entzündlichen oder Autoimmunerkrankungen, die die Beurteilung des Nutzens von ART621 verfälschen könnten, wie z. B. Spondylitis ankylosans, systemischer Lupus erythematodes und Lyme-Borreliose.
• Probanden, die zuvor nicht auf eine orale oder injizierbare Anti-TNFα-Therapie angesprochen haben, oder Probanden, die aus Sicherheitsgründen die Anti-TNFα-Therapie abbrechen mussten. Probanden, die in der Vergangenheit erfolgreich auf eine Anti-TNF-Therapie angesprochen haben (aber diese aus anderen Gründen als Sicherheit oder mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben), können sich mehr als 6 Monate vor dem ersten Studientag einschreiben. Patienten, die an einer früheren Anti-TNF-Therapiestudie teilgenommen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie ein Placebo erhalten haben.
• Probanden, die zuvor die folgenden Antirheumatika erhalten haben: Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist [Anakinra], Rituximab, Anti-CD4-Antikörper, Abatacept, Thalidomid, p38-MAP-Kinase-Inhibitor und andere Wirkstoffe (außer den in Abschnitt 7.3 aufgeführten).
• Probanden, die sich innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung einer Plasmapherese unterzogen haben.
• Sie haben in den 4 Wochen vor der ersten Studiendosis intraartikuläre, intramuskuläre oder intravenöse Kortikosteroide, einschließlich intramuskuläres adrenocorticotropes Hormon, oder instabile Dosen oraler Steroide erhalten.
• Personen, bei denen in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Nebenwirkung auf murinen oder chimären Proteinen aufgetreten ist, einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen.
• Personen mit Felty-Syndrom oder einer Vorgeschichte von Felty-Syndrom.
• Probanden, die innerhalb eines Monats vor der ersten Studiendosis, während der Studie oder bis zu 3 Monate nach der Studiendosis Impfungen gegen Lebendviren oder Bakterien erhalten haben oder erwarten, diese zu erhalten.

• Personen mit einer Vorgeschichte, dem Vorliegen einer schweren Infektion oder einem hohen Risiko für eine schwere Infektion, einschließlich:

  • Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose oder positiver Mantoux-Test oder QuantiFERON-Gold-Test oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder geheilte Tuberkulose schließen lassen, oder positive Kontaktgeschichte mit einer Person mit aktiver Tuberkulose innerhalb der letzten 3 Monate. Wenn Patienten einen positiven Mantoux-Test, aber einen negativen QuantiFERON-Gold-Test haben, können sie aufgenommen werden.
  • eine schwere Infektion während der 3 Monate vor Studienbeginn (Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antibiotikagabe wegen einer Infektion).
  • chronische oder wiederkehrende Infektionskrankheit.
  • systemische Pilzinfektionen
  • opportunistische Infektion innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (siehe CDC-Klassifizierungssystem für HIV-Infektionen von 1993).
  • Personen, von denen bekannt ist oder der Verdacht besteht, dass sie mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C infiziert sind.
  • Personen mit geplanter Gelenkersatzoperation oder einer Vorgeschichte einer infizierten Gelenkprothese oder die aufgrund eines Verdachts auf eine Infektion einer Gelenkprothese Antibiotika erhalten haben, wenn diese Prothese nicht entfernt oder ersetzt wurde.
• Personen mit bekannter Vorgeschichte demyelinisierender Erkrankungen wie Multipler Sklerose oder Optikusneuritis.
• Personen mit Anzeichen einer schweren, fortschreitenden oder unkontrollierten Nieren-, Leber-, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, pulmonalen, kardialen, neurologischen, psychiatrischen oder zerebralen Erkrankung.
• Gleichzeitige CHF, einschließlich medizinisch kontrollierter, asymptomatischer CHF oder EKG-Befunde, die auf CHF hinweisen.
• Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studiendosis zytotoxische Medikamente wie Cyclophosphamid, Cyclosporin oder Alkylierungsmittel erhalten.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer bösartigen, lymphoproliferativen oder neoplastischen Erkrankung mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie.
• Probanden, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben (mit Ausnahme einer Hornhauttransplantation, die mehr als 3 Monate vor dem Screening zurückliegt).
• Probanden, die zuvor an dieser Studie teilgenommen haben, derzeit an einer anderen Prüfstudie teilnehmen oder innerhalb der letzten 3 Monate oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert größer ist, vor der ersten Studiendosis mit einem Prüfpräparat behandelt wurden.
• Jede andere klinisch bedeutsame Krankheit oder Störung oder Faktoren wie Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen, dass der Proband für die Teilnahme an dieser Studie nicht in Frage kommt.