Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Aktivität von GS-9450 bei Erwachsenen mit alkoholfreier Steatohepatitis (NASH)

Einschlusskriterien:

• 18-75 Jahre
• ALT > 60 U/l
• Fettleber im Screening-Ultraschall
• und durch Biopsie bestätigtes NASH
• Thrombozytenzahl >/= 75.000/mm3 und adäquate hämatologische Funktion (absolute Neutrophilenzahl >/= 1.500/mm3, Hämoglobin >/= 11,0 g/dL)
• berechnete Kreatinin-Clearance >/= 70 ml/min
• Nicht-insulinabhängiger Diabetes für < 10 Jahre ist zulässig, wenn er mindestens 6 Monate vor dem Screening stabil behandelt wurde
• stabiles Gewicht (kein Gewichtsverlust > 4%) für 8 Wochen vor dem Screening und sollte während der Studie eine konsistente Ernährung, Nahrungsaufnahme und körperliche Bewegung beibehalten
• muss vor dem Screening mindestens 3 Monate lang eine stabile Therapie erhalten haben, wenn er 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer, Niacin, Fibrate, Vitamin E oder Angiotensin-Rezeptorblocker erhält
• muss vor dem Screening mindestens 3 Monate lang ein stabiles Behandlungsschema erhalten haben, wenn andere Arzneimittel erhalten werden, die möglicherweise mit hepatischen Nebenwirkungen verbunden sind (z. B. Isoniazid, Itraconazol, Ketoconazol, Rifabutin, Rifampin und andere Wirkstoffe mit signifikantem hepatotoxischem Potenzial)

Ausschlusskriterien:

• Insulinabhängiger Diabetes mellitus, Behandlung mit Sulfonylharnstoffen (kann in Erwartung der Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie erlaubt sein), Patienten, die Glitazone beim Screening oder innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening erhalten, Vorliegen einer diabetischen peripheren Neuropathie oder Gastroparese
• Eine Gewichtsabnahme von > 4 % innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening
• Zirrhose oder dekompensierte Lebererkrankung (definiert als konjugiertes Bilirubin > 1,5 x die obere Grenze des Normalbereichs (ULN), Prothrombinzeit > 1,5 x ULN, Serumalbumin < 3,0 g/dl oder klinische Leberdekompensation in der Vorgeschichte).
• Vorhandensein einer anderen Form von Lebererkrankung außer NASH
• Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum, durchschnittlich > 3 Getränke/Tag in den letzten 2 Jahren; oder aktueller Alkoholkonsum von durchschnittlich > 2 Getränken/Tag für Frauen und > 3 Getränken pro Tag für Männer; Geschichte oder aktuelles Rauschtrinken
• Serologischer Nachweis einer Co-Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HIV
• Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms (d. h. α-Fetoprotein > 50 ng/ml)
• Vorgeschichte der Einnahme von Arzneimitteln, die möglicherweise mit hepatischer Steatose in Zusammenhang stehen, innerhalb des letzten Jahres
• Geschichte der vollständigen parenteralen Ernährung innerhalb der letzten 6 Monate
• Vorgeschichte einer Gastroplastik, jejunoilealen oder jejunokolonischen Bypassoperation
• Vorgeschichte der Einnahme von Medikamenten innerhalb der letzten 3 Monate, die NASH und die damit verbundene Fibrose verbessern können
• signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme von oralen Medikamenten beeinträchtigen würde; entzündliche Darmerkrankung
• größere Operation innerhalb des letzten Jahres
• klinisch signifikante Anomalien im EKG oder andere EKG-Befunde, die der Prüfarzt als Sicherheitsrisiko betrachtet
• andere signifikante systemische oder schwere Erkrankungen als Lebererkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Behandlung und eine angemessene Nachsorge ausschließen würden
• frühere oder aktuelle bösartige Erkrankung mit Beteiligung eines beliebigen Organsystems und Hautkrebs (zuvor exzidiertes Basalzellkarzinom erlaubt)
• akute laufende Infektion oder Symptome einer Infektion
• schwangere oder stillende Frauen
• akuter Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres.
• Vorgeschichte der Einnahme von Anti-TNFα-Medikamenten oder Immunmodulatoren innerhalb der letzten 3 Monate