Multimodale Bildgebung zur Vorhersage des Ansprechens auf eine systemische Behandlung bei Darmkrebs

Darmkrebs ist eine häufig auftretende Krebsart und etwa die Hälfte der Patienten entwickelt Fernmetastasen in der Leber. Nur eine Untergruppe von Patienten spricht auf eine systemische Behandlung an, die potenziell toxisch und teuer ist. Daher werden prädiktive Marker benötigt, um die Wirksamkeit der Behandlung in einem frühen Stadium zu bestimmen. Vorzugsweise sollen sie einen Einblick in die Biologie der Darmkrebs-Lebermetastasierung geben. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass mehrere Biomarker, die mit PET, MRT und MRS bestimmt werden, als prädiktive Marker dienen können. Das Ansprechen auf eine systemische Therapie hängt von mehreren Faktoren ab: Abgabe des Arzneimittels durch das Gefäßsystem des Tumors; zelluläre Aufnahme, Retention und Metabolismus; intrinsische Empfindlichkeit gegenüber einem bestimmten Medikament. Der relative Beitrag dieser Faktoren zum Ansprechen wird für verschiedene Arzneimittel unterschiedlich sein. Da die systemische Behandlung von Darmkrebs eine Kombination von Arzneimitteln umfasst, sollten prädiktive Marker für eine Reihe dieser Faktoren empfindlich sein. In diesem Projekt schlagen wir die integrierte Analyse von nicht-invasiven funktionellen und molekularen In-vivo-Bildgebungsmethoden vor, um das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit Lebermetastasen von Darmkrebs vorherzusagen. Die Tumorvaskularität kann durch dynamische kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (DCE-MRT) beurteilt werden. Die Fluorpyrimidine FU und Capecitabin – die Teil der Standardbehandlung sind – enthalten ein Fluoratom, das durch Fluor-19-MR-Spektroskopie (19F-MRS) gemessen werden kann. Die intrazelluläre Aufnahme und der Metabolismus von Arzneimitteln ist ein Energie verbrauchender Prozess. Die 18F-Fluor-2-desoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) gibt Aufschluss über die Glukoseaufnahme und Hexokinase-Aktivität. Die Charakterisierung des Tumors in Bezug auf Grad und Aggressivität kann eine relevante Annäherung an die intrinsische Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem Medikament liefern. Mit 1H MRS kann die Gesamtmenge an Cholin (tCho), einem Vorläufer von Zellmembranen, gemessen werden. Die Tumorzellularität und die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix können mit diffusionsgewichteter MRT (DWI) beurteilt werden.

Das Ziel dieser Studie ist es, Daten zu den biologischen Daten von Darmkrebs-Lebermetastasen zu erhalten, nämlich Tumorvaskularisation (DCE-MRI), Tumorzellularität (DWI), Tumor-(Cholin-)Stoffwechsel (1H-MRS) und Tumor-Glukosestoffwechsel (FDG- HAUSTIER). Diese Daten werden mit dem klinischen Ergebnis der Patienten und mit der Arzneimittelaufnahme und dem Metabolismus (19F-MRS) korreliert. Wir werden den relativen Beitrag jeder Bildgebungsmethode untersuchen, um das Ergebnis von Patienten mit Darmkrebs in einem frühen Stadium vorherzusagen.

Forschungsfragen:

1. Sagen die Vorbehandlungsmerkmale von Lebermetastasen von Darmkrebs, wie sie durch dynamische kontrastverstärkte MRT (DCE-MRI), diffusionsgewichtete MRT (DWI), 1H-MR-Spektroskopie (MRS) und FDG-PET beurteilt werden, das Behandlungsergebnis voraus?
2. Sagen frühe Veränderungen (eine Woche nach Behandlungsbeginn) der DCE-MRT-, DWI-, 1H-MRS- und FDG-PET-Merkmale von Lebermetastasen bei Darmkrebs den Behandlungserfolg voraus?
3. Sagen 19F-MRS-Parameter des Fluoropyrimidin-Stoffwechsels bei Lebermetastasen von Darmkrebs den Behandlungserfolg in einem frühen Stadium (eine Woche nach Behandlungsbeginn) voraus?
4. Was ist der relative Beitrag jeder oben genannten Bildgebungsmethode zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses von kolorektalen Lebermetastasen? Design: 60 Patienten mit Lebermetastasen von Darmkrebs, die mit einer Fluoropyrimidin-basierten Therapie behandelt werden, werden an der Studie teilnehmen. Baseline 1H MRS der Leber wird in einer Sitzung bei 3 Tesla durchgeführt, gefolgt von DCE-MRT und DWI bei 1,5 Tesla. FDG-PET wird mit unserem klinischen PET-CT-Scanner zum standardmäßigen Basis-CT-Scan hinzugefügt. DCE-MRT, DWI, 1H- und 19F-MRS sowie FDG-PET der Leber werden eine Woche nach Behandlungsbeginn wiederholt. Das klinische Ansprechen wird nach drei Behandlungszyklen durch FDG-PET-CT bewertet. Wir werden den relativen Beitrag jeder Bildgebungsmethode sowie die integrierte Verwendung dieser Methoden zur Identifizierung prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung bewerten.

Relevanz dieser Studie: Da das Ansprechen eines Tumors auf systemische Medikamente von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein kann, würde eine Methode, die die Empfindlichkeit eines Tumors auf eine Behandlung in einem frühen Stadium vorhersagt, eine Individualisierung der Therapie ermöglichen und folglich die Patienten vor den toxischen Wirkungen schützen der unwirksamen Behandlung. Vorzugsweise sollten uns diese prädiktiven Marker auch weitere Einblicke in die Biologie von Darmkrebs geben. Aus diesem Grund schlagen wir vor, eine Kombination von nicht-invasiven Bildgebungsverfahren in vivo zu untersuchen, die die Überwachung relevanter Biomarker ermöglichen