Randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Sapropterin auf die hepatische und systemische Hämodynamik bei Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie

Portale Hypertonie und ihre Komplikationen (Varizenblutung, Enzephalopathie, spontane bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom) sind die Hauptursache für Tod und Lebertransplantation bei Patienten mit Zirrhose. Die Abnahme der portalen Hypertension durch Medikamente (Betablocker) ist mit einem Schutz vor der Entwicklung von Komplikationen der portalen Hypertension verbunden. Aus diesem Grund ist es wichtig, Medikamente zu erforschen und zu entwickeln, die den Pfortaderdruck bei Leberzirrhose senken können. Es wurde gezeigt, dass Tetrahydrobiopterin den Pfortaderdruck in Zirrhose-Tiermodellen verringert, indem es den intrahepatischen Widerstand verbessert und die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (eNOS-Co-Faktor) erhöht. Diese Wirkungen waren nicht mit schädlichen Wirkungen auf die systemische Hämodynamik verbunden.

Diese Studie soll testen, ob Sapropterin (ein orales Analogon von Tetrahydrobiopterin) eine Rolle bei der Behandlung von portaler Hypertonie spielen kann. Dazu werden Patienten mit Leberzirrhose und klinisch signifikanter portaler Hypertonie randomisiert zwei Wochen lang Sapropterin oder Placebo erhalten. Die Patienten werden einer hepatischen Venenkatheterisierung unterzogen, um den hepatischen venösen Druckgradienten (HVPG) zu beurteilen, und Patienten mit einem HVPG von 10 mmHg oder höher werden randomisiert, um Sapropterin oder Placebo zu erhalten. Swan-Ganz-Katheterisierung, systemische Messungen und hepatischer Blutfluss mit der Indocyaningrün-Methode werden ebenfalls durchgeführt. Die Patienten erhalten zwei Wochen lang Sapropterin oder Placebo in einer Dosierung von 5 mg/kg/Tag in der ersten Woche, die in der zweiten Woche auf 10 mg/kg/Tag erhöht wird, wenn keine Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten auftreten. Eine zweite systemische und hepatische hämodynamische Studie wird nach 2 Behandlungswochen durchgeführt, um Veränderungen zu beurteilen.

Während der Studie werden Veränderungen der Labortests, der Leberfunktion (Child-Pugh- und MELD-Scores), der endothelialen Dysfunktion und der Marker für oxidativen Stress (Von-Willebrand-Faktor, Malondialdehyd) überwacht. Da Sapropterin nie bei Patienten mit Zirrhose untersucht wurde, werden Verträglichkeit und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament registriert.

Die Studie wird nach vorheriger Betablockertherapie stratifiziert (Erhalt oder Nichterhalt von Betablockern).