Offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie mit BKM120 bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat eine unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vorgelegt, die vor jedem Screening-Verfahren eingeholt wurde.
• Weiblich 18 Jahre oder älter.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes inoperables oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion:

  • ANC ≥1250/mm3;
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3;
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenzen des Normalwerts oder 24-Stunden-Clearance ≥ 55 ml/min;
  • Serumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • SGOT, SGPT ≤ 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind;
  • SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase ≤ 3 x Obergrenzen des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind;
• Messbare Erkrankung durch Magnetresonanztomographie nach RECIST-Kriterien.
• Bereitschaft und Fähigkeit, alle für die Studie geplanten Verfahren zu verstehen und einzuhalten, einschließlich regelmäßiger Arztbesuche, Behandlungspläne und Labortests.
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum während des Screenings und negativer Urintest auf Schwangerschaft innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Frühere Anwendung eines PI3K-Inhibitors.
• Kompressionsmetastasen im Gehirn oder Rückenmark. Patienten mit entsprechend behandelten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen, die mindestens 4 Wochen neurologisch stabil sind, können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Gleichzeitige maligne andere als nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• Gleichzeitiger klinischer Zustand, der die Teilnahme an der Studie nach Ermessen des Prüfarztes verhindert.

• Der Patient hat nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters eine der folgenden Stimmungsstörungen oder erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 10 auf der PHQ-9- bzw. einen Cut-off-Wert von ≥ 15 auf der GAD-7-Stimmungsskala. oder wählt eine positive Antwort von '1, 2 oder 3' auf Frage Nummer 9 bezüglich des Potenzials für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9):

  • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis.
• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2.

• Jede der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:

  • ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen;
  • Angeborenes langes QT-Syndrom;
  • Geschichte oder Vorhandensein von anhaltenden ventrikulären Arrhythmien oder Vorhofflimmern;
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute);
  • QTc > 480 ms im Screening-EKG;
  • Kompletter Linksschenkelblock;
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block) ;
  • Instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
  • Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder unkontrollierter Bluthochdruck;
• Patienten mit klinischer Manifestation von Diabetes mellitus (d. h. behandelt und/oder mit klinischen Symptomen) oder Steroid-induzierter Diabetes mellitus oder unkontrollierter Diabetes (Nüchternglukose >120 mg/dl (HbA1c >8 %).
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten, die Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben.
• Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Eine Liste der verbotenen CYP3A4-Hemmer und -Induktoren finden Sie in Tabelle 5-8.
• Einsatz einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung. (Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d.
• muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum während des Screenings und einen negativen Urintest auf Schwangerschaft innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter haben).
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren.
• Der Patient hat eine Becken- und/oder paraaortale Strahlentherapie ≤ 28 Tage vor der Aufnahme in diese Studie erhalten oder hat sich zum Zeitpunkt des Beginns des Screening-Verfahrens nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt

• MRT-Studie – zusätzliche Ausschlüsse, die für eine MRT-Studie zu berücksichtigen sind

  • Herzschrittmacher
  • Ferromagnetische Metallimplantate, die nicht als sicher für die Verwendung in MR-Scannern zugelassen sind (Beispiel: einige Arten von Aneurysma-Clips, Schrapnell)
  • Klaustrophobie
  • Adipositas (Überschreitung der Gerätegrenzen)