Pharmakodynamische Studie von BKM120 bei Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• ER+ / HER2-negative Brustkrebspatientinnen
• WHO-Leistungsstatus £ 2
• Zuvor unbehandeltes, histologisch bestätigtes invasives, nicht metastasiertes Brustkarzinom mit einer Tumorgröße ≥ 1,5 cm und nicht dringender chirurgischer Behandlung
• Aktivierter Pi3K-Signalweg bei der Trucut-Biopsie von Brustkrebs
• Dokumentation eines negativen Schwangerschaftstests für Patientinnen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Sexuell aktive Patienten vor der Menopause müssen während der Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, ausgenommen östrogenhaltige Verhütungsmittel.
• Die Patienten müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung die folgenden Laborkriterien erfüllen:
• Hämatologie
• Neutrophilenzahl von > 1200/mm3
• Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3
• Hämoglobin > 90 g/L
• Biochemie
• AST/SGOT und ALT/SGPT < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5,0 x ULN, wenn die Transaminase-Erhöhung auf Lebermetastasen zurückzuführen ist
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN [Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen Gesamtbilirubin < 3 ULN haben]
• Cholesterin < ULN – 7,75 mmol/L und Triglyceride < ULN – 2,5 x ULN (wobei lipidsenkende Medikamente zulässig sind)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
• Serumalbumin > LLN oder > 30 g/L
• Nüchternplasmaglukose ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem P13K-Inhibitor erhalten haben
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder einen seiner Hilfsstoffe
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf andere Arzneimittel
• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen nach Beurteilung durch den Prüfer oder einen Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten:
• Ärztlich dokumentierte oder aktive Vorgeschichte einer schweren depressiven Episode, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
• ≥ CTCAE-Grad-3-Angst Das psychiatrische Urteil hat Vorrang vor dem Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung/dem Urteil des Untersuchers.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen, Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen
• LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
• Kompletter Linksschenkelblock
• ST-Senkung oder -Hebung von ≥ 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
• Angeborenes langes QT-Syndrom
• Vorgeschichte oder Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien oder Vorhofflimmern
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
• QTc > 460 ms im Screening-EKG
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann, wenn sie vor der Einschreibung begonnen wurde, fortgesetzt werden
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das Potenzial haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf
• Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen Warfarin-Natrium (Coumadin®) behandelt werden
• Patienten mit bekannten Koagulopathien
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie, Immuntherapie (außer Trastuzumab) oder Prüfpräparate erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die eine kontinuierliche Dosierung erhalten haben (d. h. tägliche Dosierung, Dosierung an jedem anderen Tag, wöchentliche Dosierung von Montag-Mittwoch-Freitag usw.) therapeutische Modalitäten oder Prüfpräparat (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation Kortikosteroide erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen der Kortikosteroidbehandlung erholt haben
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Weitfeldbestrahlung oder ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, und Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Während der gesamten Studie und 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments müssen beide Geschlechter eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ≤ 7 Tage vor Beginn der BKM120-Therapie ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten mit bekannter Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (ein HIV-Test ist nicht obligatorisch)
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen primären bösartigen Erkrankung, die derzeit klinisch bedeutsam ist, das Potenzial für Metastasen aufweist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:
• Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können