PET-Bildgebung von mGluR1-Rezeptoren im Gehirn mit [18F]FIMX

Zielsetzung:

Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die auf Glutamat reagieren, indem sie Proteine ​​in Nervenzellen aktivieren, die den Zellstoffwechsel beeinflussen, und so die zwischen den Zellen gesendeten Signale feinabstimmen, um das Gleichgewicht der neuronalen Aktivität aufrechtzuerhalten. Der mGluR-Subtyp 1 (mGluR1s) befindet sich in mehreren Gehirnregionen, darunter im Kleinhirn, im Hippocampus, im Riechkolben und in den Basalganglien. Die Aktivierung von mGluR1 stimuliert Phospholipase C, was zur Phosphoinositidhydrolyse und einem erhöhten intrazellulären Kalziumspiegel führt. Die erfolgreiche Entwicklung eines Positronenemissionstomographie (PET)-Liganden zur Abbildung von mGlurR1 würde sich auf die klinische Behandlung von Hirnerkrankungen auswirken, die durch Störungen der glutamatergen Übertragung gekennzeichnet sind, darunter Angst- und Stressstörungen, Drogenabhängigkeit, Epilepsie, Huntington-Krankheit und Parkinson-Krankheit. Eine detaillierte Untersuchung von mGluR1s wurde bisher jedoch durch das Fehlen hochaffiner und selektiver Liganden für diesen Rezeptorsubtyp behindert.

Das vorliegende Protokoll wird die Fähigkeit eines neuen PET-Liganden, [18F]FIMX, bewerten, mGluR1 im Gehirn gesunder menschlicher Freiwilliger abzubilden und zu quantifizieren. Dieses Protokoll umfasst vier Phasen:

1. Phase 0: Screening-Ganzkörperscan;
2. Phase 1: Kinetische Bildgebung des Gehirns zur Quantifizierung von mGluR1 im Gehirn im Vergleich zur gleichzeitigen Messung des Ausgangsradioliganden im arteriellen Plasma;
3. Phase 2: Wenn der Tracer in Phase 1 erfolgreich ist, werden wir die strahlungsabsorbierten Dosen von [18F]FIMX durch Ganzkörperbildgebung abschätzen;
4. Phase 3: Test-Retest-Analyse der Gehirnbindung im Vergleich zur gleichzeitigen Messung des Ausgangsradioliganden im arteriellen Plasma.

Studienpopulation:

Gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (n=22, Alter 18 bis 55) werden einer Gehirn- oder Ganzkörperbildgebung unterzogen.

Design:

Diese Studie beginnt mit einem Screening-Ganzkörperscan, um zu bestätigen, dass die Radioaktivität in mehreren Organen ziemlich weit verbreitet ist. Zur absoluten Quantifizierung von mGluR1 werden 22 gesunde Kontrollpersonen einer Gehirn-PET-Bildgebung mit [18F]FIMX und einer arteriellen Leitung unterzogen. Bis zu 12 von ihnen werden einem Test-Retest-Scan unterzogen. Bei acht weiteren Probanden wird zur Dosimetrie ein Ganzkörper-PET-Scan durchgeführt, für den kein arterieller Zugang erforderlich ist.

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Zielparameter

Um die absolute Quantifizierung von mGluR1 mit [18F]FIMX zu bewerten, werden wir hauptsächlich zwei Ergebnismaße verwenden: die Identifizierbarkeit und Zeitstabilität des mit Kompartimentmodellierung berechneten Verteilungsvolumens. In einer Test-Retest-Studie berechnen wir die Retest-Variabilität. Um die Bioverteilung und Dosimetrie von [18F]FIMX im gesamten Körper zu beurteilen, werden wir die Organ-Zeit-Aktivitäts-Kurven verwenden....