MAR mit künstlichen Gameten: Behandlungsmerkmale und ihre Kompromisse, die die Behandlungspräferenz bestimmen

Einleitung 3–17 % der heterosexuellen Paare, die versuchen, schwanger zu werden, werden mit Fruchtbarkeitsproblemen konfrontiert sein (Boivin et al., 2007). 50 % dieser Paare sind mit einem weiblichen Faktor konfrontiert, zu dem unter anderem ein Eierstockversagen gehört (WHO, 2000). Eierstockversagen kann vorzeitig auftreten (d. h. vor dem 40. Lebensjahr bei 1 % der Frauen; Coulam, 1982; Coulam et al., 1986) oder in einem physiologisch natürlichen Alter nach 40 Jahren, aber vor Erreichen der Grenze von 44 Jahren, bei der moderne Frauen, die sich noch Kinder wünschen, in europäischen Ländern auf eine erstattungsfähige medizinisch unterstützte Reproduktion (MAR) zurückgreifen können, z Belgien und die Niederlande.

Obwohl einige Paare mit Eierstockversagen eine MAR erfolglos versucht haben, bleibt ihnen als einzige Behandlungsoption eine IVF mit Spendereizellen oder der Empfang von Embryonen. Diese Behandlungsmöglichkeiten führen nicht zu einer genetischen Elternschaft für einen oder beide Partner.

Forscher entwickeln derzeit neue Formen von MAR, bei denen Patienten keine funktionsfähigen Gameten benötigen, sondern auf künstlichen Gameten (AGs) basieren, die mithilfe verschiedener Techniken entwickelt wurden (Hendriks et al., eingereicht).

Experten für Reproduktionsmedizin beginnen über die Notwendigkeit minimaler Wirksamkeits- und Sicherheitsschwellen nachzudenken, um diese und andere neue Formen von MAR in die klinische Praxis einzuführen (Harper et al., 2012; Schatten, 2002; Winston & Hardy, 2002). Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass bestimmte Untergruppen unfruchtbarer Patienten neben Sicherheit und Wirksamkeit auch andere Behandlungsmerkmale schätzen, wie beispielsweise Natürlichkeit (Hendriks et al., 2014; De Groot et al., eingereicht; Lankreijer et al., in Vorbereitung). Die Perspektiven von Paaren mit Ovarialversagen auf MAR mit AGs müssen noch untersucht werden. Die Sichtweise von Klinikern auf MAR mit AGs – wertvoll aufgrund ihrer Fachkenntnis und ihrer direkten Beteiligung an möglichen zukünftigen Entscheidungen – wurde nicht untersucht. Eine frühere Studie zeigte, dass Kliniker sich in ihrer Einschätzung der Bedeutung der Merkmale von Fruchtbarkeitskliniken von Patienten unterscheiden (van Empel et al., 2011) und es wäre interessant, die Perspektive von Patienten und Klinikern auf MAR mit AGs zu vergleichen

Ziel Ziel ist es, Einblick in die Merkmale von MAR mit AGs zu gewinnen, die von Paaren, die mit Eierstockversagen konfrontiert sind, und ihren Ärzten geschätzt werden, sowie in die Kompromisse, die sie zwischen diesen Behandlungsmerkmalen eingehen.

Methodik Die von den Patienten geschätzten Behandlungsmerkmale werden durch Literaturrecherche ermittelt. Von Ärzten geschätzte Behandlungsmerkmale werden durch vorbereitende qualitative Forschung identifiziert. Die (relative) Bedeutung dieser Behandlungsmerkmale wird mit einem Discrete-Choice-Experiment untersucht, das mit multinomialer logistischer Regression analysiert wird.

Die Studienpopulation besteht aus heterosexuellen Paaren im Alter zwischen 18 und 44 Jahren, die mit Unfruchtbarkeit aufgrund von Eierstockversagen konfrontiert sind und an der K.U.Leuven behandelt werden, sowie aus Ärzten, die durch ihre Mitgliedschaft in der Belgischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (BSRM) Interesse an Reproduktionsmedizin bekundet haben. .

Sowohl der vorbereitenden qualitativen Studie als auch dem Fragebogen zum Discrete-Choice-Experiment werden schriftliche Informationen vorgelegt, die durch Zahlen zu MAR mit AGs (d. h. (im Rest des Protokolls als „vorhergehende Informationen zu MAR mit AGs“ bezeichnet), die im Pilotversuch getestet werden. Diese vorangehenden Informationen zu MAR mit AGs definieren MAR mit AG und werden durch die Erläuterung der möglichen Techniken zur Erzeugung von AG und Empfängnis eines Kindes veranschaulicht (Anhang 3).

Für die vorbereitende qualitative Studie werden Ärzte, die heterosexuelle Paare behandeln, die mit Unfruchtbarkeit aufgrund von Eierstockversagen konfrontiert sind, aus dem professionellen Netzwerk der Autoren ausgewählt, was zu einer Zufallsstichprobe führt. Ärzte werden in ihrer Klinik interviewt.

Alle Interviews werden von einer weiblichen Interviewerin (SH) geführt, die mit allen Aspekten der Behandlungsmöglichkeiten vertraut ist, aber nicht an der Patientenversorgung beteiligt ist. Das Interview beginnt mit den vorangehenden Informationen zu MAR mit AGs. Die ausführlichen Interviews dauern 30–60 Minuten und werden von einem halbstrukturierten Interviewleitfaden und einer Themenliste geleitet, die auf der Grundlage der Literatur zur Biologie der AG (Hendriks et al., eingereicht) und zu den Konsequenzen der klinischen Behandlung entwickelt wurde Anwendung von AGs (Hendriks et al., eingereicht) und frühere qualitative und quantitative Forschung zur Bedeutung von Behandlungsmerkmalen für Patienten (Hendriks et al., 2013; Lankriijker et al., in Vorbereitung; Hendriks et al., in Vorbereitung).

Die Interviews werden aufgezeichnet, wörtlich transkribiert und inhaltsanalytisch von zwei Forschern unabhängig voneinander analysiert.

Wie für qualitative Forschung angemessen, sollte die Anzahl der Interviews pro Gruppe (d. h. Paare und Ärzte) werden durch das Erreichen der Datensättigung pro Gruppe definiert (d. h. wenn ein Gefühl der Schließung erreicht wird, weil in drei aufeinanderfolgenden Interviews keine neuen Themen zur Beantwortung der Forschungsfrage aufgetaucht sind; Francis et al., 2010; Pope et al., 2000; Tong et al., 2007).

Teil 2: Discrete-Choice-Experiment (DCE) Ein Discrete-Choice-Experiment-Fragebogen (DCE-Q) wird auf der Grundlage der Ergebnisse der vorbereitenden qualitativen Studie entworfen und umfasst alle identifizierten wertvollen Behandlungsmerkmale. Ein DCE zielt darauf ab, Attribute (in diesem Fall Behandlungsmerkmale) zu identifizieren, die die Auswahl und Kompromisse aller Attribute erheblich beeinflussen, wobei ein Attribut allgemein als das wichtigste angesehen wird (in diesem Fall entweder die Schwangerschaftsrate oder die Sicherheit (Dancet et al., 2013). abhängig von den Erkenntnissen der qualitativen Studie.

Ein Discrete-Choice-Experiment (DCE) ist die beste verfügbare Methode, um die relative Bedeutung von Merkmalen mehrdimensionaler Konzepte (z. B. (Qualität der Pflege, Merkmale von Fruchtbarkeitsbehandlungen) und ermöglicht die Berechnung der Kompromisse der Befragten zwischen Merkmalen (Ryan und Farrar, 2000; Bryan und Parry, 2001; Sculpher et al., 2004; Telser und Zweifel, 2007; Albada und Triemstra, 2009). In einem DCE müssen die Befragten wiederholt zwischen Auswahlsätzen wählen, die jeweils durch Merkmale mit unterschiedlichen Ebenen beschrieben werden.

In diesem DCE-Q werden die Befragten gebeten, zwischen Auswahlsätzen zu wählen, die entwickelt wurden, um die hypothetischen, aber realistischen Fruchtbarkeitsbehandlungen basierend auf AGs darzustellen. Die Fruchtbarkeitsbehandlungen werden durch eine Reihe von Attributen beschrieben, die jeweils auf mehreren Ebenen variieren können (z. B. Schwangerschaftsrate schwankt zwischen 20 % und 35 %. Bei den Attributen handelt es sich um die geschätzten Behandlungsmerkmale, die in der vorbereitenden qualitativen Studie an Paaren und Ärzten identifiziert wurden. Die Ebenen, über die die Attribute in der Beschreibung der hypothetischen Fruchtbarkeitsbehandlungen variieren können, spiegeln einen realistischen Bereich für aktuelle MAR und zukünftige MAR mit AGs wider (Hendriks et al., eingereicht).

Ein mathematisches Modell (d. h. ein fraktioniertes faktorielles Design, das sowohl orthogonal als auch ausgeglichen ist und nach veröffentlichten Prinzipien erstellt wurde; Street und Burgess, 2007) definiert, wie viele aller Kombinationen von Attributen und Ebenen in Frage gestellt werden. Um „Choice-Sets“ zu realisieren (d. h. Definieren Sie, mit welcher hypothetischen Fruchtbarkeitsbehandlung jede ausgewählte Kombination verglichen werden soll) mit maximaler Differenzierung zwischen den verglichenen hypothetischen Fruchtbarkeitsbehandlungen wird eine Fold-Over-Technik angewendet, um „Spiegel“-Szenarien zu erstellen. Wir stellen sicher, dass die Effizienz des endgültigen Entwurfs, berechnet nach Street und Burgess (2010b), eine 100-prozentige Aussagekraft gewährleistet.

Wir werden sicherstellen, dass in jedem Fragebogen maximal 17 Auswahlsätze (Sculpher et al., 2004; Christofides et al., 2006; Bech et al., 2010) präsentiert werden. Bei Bedarf werden Auswahlsätze auf verschiedene Fragebögen aufgeteilt.

Zusätzlich zu den vorstehenden Informationen zu MAR mit AGs werden vier Ergänzungen zum DCE-Q-Fragebogen entwickelt. Um die DCE-Methode zu verdeutlichen, werden dem DCE-Q zunächst detaillierte Anweisungen vorangestellt. Paaren und Ärzten wird erklärt, dass sie aus jedem Auswahlsatz die hypothetische Fruchtbarkeitsbehandlung auswählen müssen, die sie bevorzugen. Als Beispiel dient ein Beispielauswahlsatz, bei dem die Befragten ihr bevorzugtes Flugticket für einen Urlaub auswählen müssen. Zweitens wird ein Formular zur Erfassung demografischer Merkmale und beruflicher Merkmale bzw. medizinischer Merkmale für Ärzte bzw. Paare entwickelt. Drittens werden die Befragten zum Testen der tatsächlichen Gültigkeit der modellierten Behandlungsmerkmale nach etwaigen zusätzlichen Behandlungsmerkmalen gefragt, über die sie bei der Wahl zwischen Fruchtbarkeitsbehandlungen gerne informiert worden wären. Viertens, und nur für Paare, nicht für Ärzte, gilt, wird das tatsächliche Verhalten von Paaren in der Vergangenheit untersucht, indem sie gefragt werden, für welche Fruchtbarkeitsbehandlungen sie sich entschieden haben und aus welchen Gründen sie sich für oder gegen die angebotenen Behandlungsmöglichkeiten entschieden haben.

Der DCE-Q und seine Ergänzungen werden per Post verteilt. Bei Paaren werden alle Paare angesprochen, bei denen zwischen Oktober 2009 und Oktober 2014 an der K.U.Leuven eine Ovarialinsuffizienz diagnostiziert wurde. Bezüglich der Ärzte werden alle Ärzte angesprochen, die in ihrer Mitgliedschaft in der Belgischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (BSRM) Interesse an der Reproduktionsmedizin bekundet haben. Paare werden gebeten, die Fragebogenergänzungen gemeinsam auszufüllen und den DCE-Q jeweils separat auszufüllen. Ärzte werden gebeten, den Fragebogen individuell auszufüllen. Der Fragebogen wird so kodiert, dass Befragten, die weder mit dem Ausfüllen des Fragebogens noch mit der Erklärung der Nichtteilnahme antworten, maximal zwei Erinnerungsmails zugesandt werden können. Vor dem Ausfüllen des Fragebogens werden die Befragten über den Zweck der Studie informiert und erhalten Kontaktinformationen. Auf diese Weise führt die Teilnahme zu einer Einwilligung nach Aufklärung.

Daten eingehender Fragebögen werden in das Statistical Package for the Social Sciences (SPSS; Version 21.0 für Mac, Chicago, IL, USA) eingegeben. Zur Analyse des DCE-Q werden die Daten in die STATA-Software (Version 11.1.) exportiert. Daten von Paaren und Ärzten werden getrennt analysiert. P-Werte von <0,05 gelten als statistisch signifikant.

Die aus den DCE-Q-Ergänzungen gesammelten Daten werden mit deskriptiven Analysen beschrieben (z. B. demografische Merkmale) oder Inhaltsanalyse (z.B. Frage zu fehlenden Behandlungsmerkmalen).

Die mit dem DCE-Q gesammelten Daten werden mit multinomialer logistischer Regression analysiert. Für jedes Behandlungsmerkmal wird in Analysen untersucht, ob es wesentlich zur Präferenz der Befragten beiträgt. Die Kompromisse, die die Befragten zwischen der Schwangerschaftsrate und einem anderen Merkmal eingehen möchten (d. h. die Bereitschaft, einen Kompromiss zwischen der Schwangerschaftsrate einzugehen; WTpreg), werden berechnet, da die Schwangerschaftsrate als „Goldstandard“ zum Vergleich der anderen Merkmale der Fruchtbarkeitsbehandlung gilt ( van Empel et al., 2011). Konfidenzintervalle (95 %) für das WTpreg wurden mithilfe eines nichtparametrischen Bootstrap-Ansatzes (2000 Replikationen) berechnet.

Um die Heterogenität der Präferenzen zwischen Untergruppen von Paaren oder Ärzten zu untersuchen, werden wir Interaktionsterme in das Modell aufnehmen (d. h. Confounder-Tests). Darüber hinaus werden die Ergebnisse der Analyse der Daten der Paare mit den Ergebnissen der Analyse der Daten der Ärzte verglichen.