Bewertung der myokardialen Eisenablagerung bei Patienten mit Herzinsuffizienz mittels T2*-MR-Bildgebung (CHFIRONMR)

Einführung

Herzinsuffizienz (HF) ist ein komplexes klinisches Syndrom, das aus jeder strukturellen oder funktionellen Herzstörung resultiert, die die Fähigkeit der Herzkammer beeinträchtigt, sich mit Blut zu füllen oder Blut auszustoßen. In Taiwan ist Herzinsuffizienz aufgrund der alternden Bevölkerung und der zunehmenden Überlebensrate von Patienten mit akutem Myokardinfarkt und verschiedenen anderen Herzerkrankungen eine wachsende Epidemie. Die berichtete 5- und 10-Jahres-Sterblichkeit lag zwischen 14 % und 48,2 % bei Patienten mit beeinträchtigter LVEF im Vergleich zu 14,1 % bzw. 24,4 % bei Patienten mit erhaltener LVEF.

Die Diagnose von Herzinsuffizienz basiert auf den für Herzinsuffizienz typischen Symptomen und den für Herzinsuffizienz typischen Anzeichen und einem objektiven Hinweis auf eine strukturelle oder funktionelle Anomalie des Herzens. Asymptomatische strukturelle oder funktionelle Anomalien des Herzens (Myokardumbau) sind in der Regel fortschreitende Erkrankungen und gelten als Vorläufer einer symptomatischen Herzinsuffizienz. Daher sollte immer eine frühzeitige Diagnose der zugrunde liegenden Ätiologie und Ursache angestrebt werden, um eine geeignete und vorbeugende Behandlung einzuleiten.

Myokardiale Eisenablagerungen führen zu fortschreitender Herzfunktionsstörung und gelten als eine der Haupttodesursachen bei transfusionsabhängiger Anämie. Die Endomyokardbiopsie, die zur Bewertung der Eisenablagerung im Herzen verwendet wurde, ist riskant und weist eine inakzeptable Variabilität der Probennahme auf. Die nicht-invasive MR-Untersuchung ist derzeit die bildgebende Methode, die sich als zuverlässig und genau zur Beurteilung der myokardialen Eisenbelastung erwiesen hat. Die Anwendung der MR-Querrelaxationszeiten T2* zur quantitativen Bestimmung der Eisenkonzentration im Herzen wurde erfolgreich demonstriert.

Zweck Das Ziel dieses Projekts ist die Bewertung der myokardialen Eisenablagerung bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HI). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die durch eine andere Ursache als durch eine transfusionsabhängige hämatologische Störung verursacht wurde, ist eine Ablagerung von Eisen auf dem Myokard zu erwarten. In dieser Längsschnittstudie werden wir versuchen, das Vorhandensein und die Schwere der myokardialen Eisenablagerung, die Variation im Verlauf und die Korrelation mit dem klinischen Ergebnis bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu analysieren.

Methoden Dies ist ein 3-Jahres-Projekt an menschlichen Probanden, das sich auf myokardiale Eisenablagerungen konzentriert. Die direkte myokardiale Eisenmessung mittels Endomyokardbiopsie ist riskant und weist eine nicht akzeptable Schwankung der Probennahme auf. Daher wird in diesem Projekt die MR-T2*-Bildgebung gewählt, da sie nicht invasiv ist und der T2*-Wert quantitativ mit dem Schweregrad der myokardialen Eisenüberladung korreliert.

Die Einschlusskriterien für diese Studie sind: (1) Patienten mit Herzinsuffizienz, die im Keelung Chang Gung Memorial Hospital diagnostiziert wurden; (2) Patienten müssen ≥ 20 und ≤ 70 Jahre alt sein; (3) Patienten müssen bereit sein, sich einer Standardbehandlung und Nachsorge im Zentrum für Herzinsuffizienz zu unterziehen; (4) Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben. Die Ausschlusskriterien sind: (1) Patienten, die als nicht behandlungskonform oder für eine Nachsorge nicht zugänglich beurteilt werden; (2) Patienten mit Kontraindikationen für MR-Scans, wie Klaustrophobie, Herzschrittmacher, Metallimplantate, oder Patienten, die aufgrund ihres mentalen Zustands nicht an einer MRT-Untersuchung teilnehmen können; (3) Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m2); (4) schwanger oder stillend; (5) Geschichte der Operation am offenen Herzen. Die Krankenakten der in Frage kommenden Patienten werden vor der Aufnahme in die gemeinsame Sitzung des Projekts identifiziert und zentral überprüft, um die Studienqualität sicherzustellen.

1. 1. Jahresplan Das erste Jahr ist ein Querschnittsstudium. Mithilfe der T2*-Bildgebung wollen wir den Schweregrad der myokardialen Eisenablagerung bei gesunden Probanden mit dem von Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz in Genesung mit normaler oder beeinträchtigter Ejektionsfraktion (EF) vergleichen. Insgesamt 60 Probanden werden aufgenommen, mit einer Gruppe behandelter Herzinsuffizienz-Patienten mit normaler EF (n=20), einer Gruppe behandelter Herzinsuffizienz-Patienten mit beeinträchtigter EF (n=20) und einer Kontrollgruppe (n=20). Die Kontrollgruppe besteht aus alters- und geschlechtsangepassten normalen Freiwilligen ohne zuvor dokumentierte Herzerkrankung. In diesem Teil wird zum Vergleich des T2*-Werts der HF-Patientengruppe und der Normalgruppe ein t-Gleichheitstest mit zwei Stichproben in Betracht gezogen und die Stichprobengröße kann so gewählt werden, dass eine 80 %-ige Trennschärfe zum Nachweis eines klinisch bedeutsamen Unterschieds auf der Ebene von erreicht wird Signifikanz α = 0,05. Die G*Power 3.1.4 Software 4 wird verwendet, um die erforderliche Stichprobengröße für die Studie im ersten Jahr zu berechnen. Der t-Test bei zwei unabhängigen Stichproben mit der Effektgröße von 0,74, dem Signifikanzniveau α = 0,05 und der Trennschärfe von 0,8 erfordert eine Gesamtstichprobe von 60 Teilnehmern (20 für jede Gruppe). Die klinisch bedeutsame Effektgröße wird gemäß unseren kleinen Pilotstudien auf 0,74 festgelegt.
2. . und 3. Jahr Im 2. und 3. Jahr planen wir eine prospektive Längsschnittstudie mit 40 Probanden. Eingeschriebene Patienten werden zu drei Zeitpunkten, d. h. Krankheitsbeginn, 6 Monate und ein Jahr nach der Behandlung, mit kardialer MR-T2*-Bildgebung untersucht und bis zum Ende dieses Projekts (1,5 bis 3 Jahre Nachbeobachtung) weiterverfolgt. Daher werden im 2. und 3. Jahr insgesamt 120 MRT-Untersuchungen durchgeführt. Das Vorhandensein und der Schweregrad einer myokardialen Eisenablagerung werden mit dem Krankheitsverlauf, den biochemischen Daten des Patienten und dem klinischen Ergebnis korreliert.

MRT-Bildgebung und Datenanalyse

Herz-MRT wird in einem 3-T-MRT-Scanner mit intravenöser Verabreichung von Gadolinium-basiertem MR-Kontrastmittel für die HF-Probanden durchgeführt, um Ischämieherde zu identifizieren und die Lebensfähigkeit des Myokards zu beurteilen. Für alle Testpersonen wird EF mit der Simpson-Scheibensummierungsmethode unter Verwendung von Kurzachsen-Cine-Steady-State-Bildern mit freier Präzession des linken Ventrikels (LV) berechnet, wie zuvor berichtet (12). Die LV-Endokardgrenzen werden halbautomatisch auf jedem Kurzachsenbild verfolgt, das sowohl in der Enddiastole als auch in der Endsystole erhalten wird, um den Bereich der Ventrikelhöhle für jeden Schnitt zu bestimmen. Die Fläche der Aufzeichnung für jede Bildschicht wird mit dem Schichtintervall (Schichtdicke plus Bildlücke) multipliziert, um ein Volumen für diese Schicht zu bestimmen. Die Volumina der Schichten werden summiert, um ein LV-Volumen zu bestimmen. LVEF kann anhand des enddiastolischen Volumens (EDV) und des endsystolischen Volumens (ESV) unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt werden:

LVEF = Schlagvolumen (EDV - ESV) ÷ EDV ………………………………………………. (1)

Eisen im Myokard wurde durch Messung von T2* (1/R2*) quantifiziert, einem MR-Relaxationsparameter, der nachweislich umgekehrt zur Eisenkonzentration im Gewebe variiert. Diese Technik hat eine hohe Reproduzierbarkeit und Übereinstimmung zwischen MRT-Scannern. MRT-Messungen werden mit einem klinischen 3-T-MRT-Scanner (Skyra, Siemens AG) mit einer neuen Pulssequenz (Multi Echo GRE, WIP 732, Siemens) durchgeführt. Der myokardiale T2*-Wert wird mit einer einzelnen Multiecho-Technik mit angehaltenem Atem beurteilt. Kurz gesagt, ein einzelner 10 mm dicker mittelventrikulärer Kurzachsenschnitt des LV wird bei 8 Echozeiten mit Standard-Shimming in einem einzigen Atemstillstand erfasst. Für die Analyse wird im interventrikulären Septum ein interessierender Bereich in voller Dicke ausgewählt. Die Signalintensität dieser Region wird für jedes Bild mit Hilfe einer intern entwickelten Software (CMRtools, Cardiovascular Imaging Solutions, London, UK) gemessen.

Statistischer Analyseplan Für alle Merkmale der Studienfächer wird eine deskriptive Statistik erstellt. Für kontinuierliche Daten wird ein t-Test mit zwei unabhängigen Stichproben verwendet, um die Differenz des T2*-Werts zwischen zwei Gruppen zu testen, und Methoden der Varianzanalyse (ANOVA) werden verwendet, um die Differenz zwischen 3 oder mehr Gruppen zu bewerten. Die nicht-parametrischen Methoden von Mann-Whitney U oder Kruskal-Wallis H werden verwendet, um zwei oder mehr Gruppen für kleine Stichprobengrößen oder kontinuierliche Variablen zu vergleichen, die nicht der Normalverteilung folgen. Der Chi-Quadrat-Test nach Pearson wird verwendet, um die Assoziation zwischen Variablen zu bewerten. Der Rho-Test nach Spearman wird verwendet, um den LVEF- und T2*-Wert, der durch MRT gemessen wird, zu korrelieren.

Erwartete Probleme und Schwierigkeiten

Eine der größten Hürden, die es zu überwinden gilt, ist die Abholung der Patienten, da dieses Projekt klinische Bildgebung und Nachsorge umfasst. Für die enge Koordination der Forscher in verschiedenen Abteilungen und den guten Betrieb der Patienten benötigen wir einen internen wissenschaftlichen Mitarbeiter, um den Arbeitsablauf und die Vollständigkeit der Daten sicherzustellen.

Da T2* bei hohem Feld erheblich abnimmt und seine Quantifizierung anfällig für erhöhte B0-Inhomogenität ist, ist es bei 3T besonders herausfordernd. Daher werden wir ein engagiertes, interdisziplinäres Team aus Radiologen und MR-Physikern integrieren, um diese Herausforderungen zu meistern.

Lösung der technischen Herausforderungen, die mit der hohen Feldstärke von 3-Tesla-Systemen einhergehen, wie Feldinhomogenität und Suszeptibilitätsartefakte. Shimming zweiter Ordnung (Wasserspitzenlinienbreite, 4,7 Hz) hat sich in einem 3-Tesla-MR-System als besser erwiesen als Shimming erster Ordnung (16,5 Hz) und iteratives Shimming (18 Hz) und wird in diesem Projekt zur Verbesserung der Korrektur angewendet von Luft- und Gewebeanfälligkeitsunterschieden.

Verwendung der Instrumente Die MR-T2*-Bildgebungsstudie wird in einem 3-Tesla-Siemens-Skyra-MR-System im Keelung Chang Gung Memorial Hospital durchgeführt. Es gibt 60 Scans im 1. Jahr und 120 Scans im 2. und 3. Jahr. Insgesamt werden 180 MR-Scans über 3 Jahre angeordnet. Bei 45 Arbeitswochen pro Jahr ergeben sich durchschnittlich 1,3 Scans pro Woche. Jede kardiale MR-Untersuchung erfordert 2 Scan-Slots (ca. 2 Stunden) plus Nachbearbeitungszeit und wird nur als ein Slot berechnet. Die Scanner-Zeitbelegung ist gemäß der MRT-Verordnung der Abteilung für Radiologie genehmigt.