TEEL-Studie – Phase-1-Tamoxifen und Ribociclib (LEE011) bei fortgeschrittenem ER+ (HER2-negativ) Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Östrogenrezeptor-positivem (ER+) und/oder Progesteronrezeptor-positivem (PR+) Brustkrebs durch ein lokales Labor.
• Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negativ (HER2-) Brustkrebs, definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest oder Immunhistochemie (IHC)-Status von 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (Fluoreszenz [FISH], Chromogen [CISH] oder Silber [SISH]) durch lokale Labortests erforderlich.
• Die Teilnehmer dürfen (aber nicht) bis zu zwei Linien vorheriger Chemotherapieschemata in der metastasierten Umgebung für die Dosisexpansionsphase haben. Für die Dosiseskalationskohorte sind bis zu drei vorherige Chemotherapielinien im metastasierten Setting akzeptabel.
• Messbare Erkrankung, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1-Kriterien, nur für Expansionskohorten.
• Für *Eskalationskohorten ist nur eine Knochenerkrankung zulässig. Für Expansionskohorten muss, wie oben angegeben, eine messbare Krankheit vorliegen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 oder 1.
• Vor allen Screening-Verfahren und gemäß den örtlichen Richtlinien muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion.
• Muss Ribociclib und Tamoxifen Kapseln/Tabletten schlucken können.
• Teilnahmeberechtigung für prämenopausale Frauen: 1) Prämenopausale Frauen, die einen adjuvanten Aromatasehemmer und eine ovarielle Suppression (AI + OS) im adjuvanten Setting erhielten und eine Hormontherapie von mindestens 12 Monaten abgeschlossen haben. 2) Prämenopausale Frauen mit einer de novo metastasierten Erkrankung sind förderfähig, wenn sie zuvor keine endokrine Therapie erhalten haben. 3) Prämenopausale Frauen, die kein Tamoxifen im metastasierten Setting erhalten haben, aber bis zu zwei Chemotherapielinien erhalten haben.
• Teilnahmeberechtigung für postmenopausale Frauen und Männer: 1) Postmenopausale Frauen oder Männer, die mit einer Erstlinien- oder Zweitlinientherapie mit einem Aromatasehemmer in der metastasierten Umgebung Fortschritte gemacht haben. 2) Postmenopausale Frauen oder Männer, die während oder nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Aromatasehemmern rezidiviert sind (sie haben mindestens ein Jahr AI in der adjuvanten Behandlung abgeschlossen, bevor sie auf AI fortschreiten). 3) Postmenopausale Frauen oder Männer, die von ihrem Onkologen nicht als Kandidaten für eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer angesehen werden, Patienten, die nicht bereit sind, sich einer KI zu unterziehen, oder Patienten, die KI nicht vertragen.
• Postmenopausale Frauen oder Männer dürfen (aber nicht) bis zu zwei Linien vorheriger Chemotherapieschemata im metastasierten Setting für die Dosisexpansionsphase erhalten. Für die Dosiseskalationskohorte sind bis zu drei vorherige Chemotherapielinien im metastasierten Setting akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

• Potenzielle Teilnehmer mit entzündlichem Brustkrebs.
• Vorherige CDK 4/6-Inhibitor-Exposition.
• Haben Tamoxifen in der metastasierten Umgebung (über mehr als 30 Tage) erhalten oder sind während der Behandlung mit Tamoxifen in der adjuvanten Umgebung fortgeschritten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder Hilfsstoffe von Tamoxifen.
• Eine gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, bestimmte Kriterien sind erfüllt.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
• Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, wie im Studienprotokoll angegeben
• Sie erhalten derzeit eines der folgenden Medikamente und können nicht 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden: a. Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen. b. Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden. c. Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren. d. Pflanzliche Präparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, die nicht von einem M.D. verschrieben wurden.
• Derzeit systemische Kortikosteroide erhalten oder erhalten haben ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben.
• Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig erhalten. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Teilnahme an einer früheren Untersuchungsstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme.
• Hat eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten und sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen schließen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt und / oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks wurde bestrahlt.
• Hat sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 erholt Grad gleich oder weniger als 1 (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen) .
• Ein Child-Pugh-Score B oder C.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder der Unfähigkeit, die Zustimmung zu erteilen.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).]
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Es gibt spezifische Richtlinien bezüglich der verschiedenen akzeptablen hochwirksamen Verhütungsmethoden. Hinweis: Die Anwendung oraler Kontrazeptiva ist nicht erlaubt.