Studio TEEL - Tamoxifene e ribociclib di fase 1 (LEE011) nel carcinoma mammario avanzato ER+ (HER2 negativo)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+) e/o positivo al recettore del progesterone (PR+) da parte del laboratorio locale.
• Cancro al seno negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ negativo (Fluorescence [FISH], Chromogenic [CISH] o Silver [SISH]) è richiesto dai test di laboratorio locali.
• I partecipanti sono autorizzati (ma non richiesti) ad avere fino a due linee di precedenti regimi chemioterapici nell'impostazione metastatica per la fase di espansione della dose. Per la coorte di aumento della dose, sono accettabili fino a tre precedenti linee di chemioterapia nel contesto metastatico.
• Malattia misurabile, ovvero almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)1.1 solo *per le coorti di espansione.
• Per le *coorti di escalation, è consentita solo la malattia ossea. Per le coorti di espansione, deve esserci una malattia misurabile come indicato sopra.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening e secondo le linee guida locali.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi.
• Deve essere in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib e tamoxifene.
• Idoneità per le donne in pre-menopausa: 1) Donne in pre-menopausa che hanno ricevuto inibitore dell'aromatasi adiuvante e soppressione ovarica (AI + OS) nel contesto adiuvante e hanno completato almeno 12 mesi di terapia ormonale. 2) Le donne in pre-menopausa con malattia metastatica de novo sono ammissibili se non hanno avuto una precedente terapia endocrina. 3) Donne in pre-menopausa che non hanno ricevuto tamoxifene nel setting metastatico, ma hanno ricevuto fino a due linee di chemioterapia.
• Idoneità per donne e uomini in post-menopausa: 1) Donne o uomini in post-menopausa che sono progrediti in terapia di prima o seconda linea con un inibitore dell'aromatasi nel contesto metastatico. 2) Donne o uomini in post-menopausa che hanno avuto una recidiva durante o dopo il completamento del trattamento adiuvante con inibitori dell'aromatasi (hanno completato almeno un anno di IA nel contesto adiuvante prima della progressione dell'IA). 3) Donne o uomini in post-menopausa che non sono considerati candidati al trattamento con un inibitore dell'aromatasi dal loro oncologo, pazienti non disposti a sottoporsi all'IA o pazienti intolleranti all'IA.
• Alle donne o agli uomini in post-menopausa è consentito (ma non richiesto) di sottoporsi a un massimo di due linee di regimi chemioterapici precedenti nel contesto metastatico per la fase di espansione della dose. Per la coorte di aumento della dose, sono accettabili fino a tre precedenti linee di chemioterapia nel contesto metastatico.

Criteri di esclusione:

• Potenziali partecipanti con carcinoma mammario infiammatorio.
• Precedente esposizione all'inibitore CDK 4/6.
• Hanno ricevuto tamoxifene nel contesto metastatico (per più di 30 giorni) o sono progrediti durante il trattamento con tamoxifene nel contesto adiuvante.
• Ipersensibilità nota a ribociclib o agli eccipienti di tamoxifene.
• Un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non siano soddisfatti criteri specifici.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
• Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• Cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi recenti come specificato nel protocollo dello studio
• Riceve attualmente uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio: a. Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia. b. Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5. c. Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta. d. Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari non prescritti da un M.D..
• Attualmente in trattamento o in corso di trattamento con corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento.
• Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per trattamento, profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento..
• Ha ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio e che non si è ripreso al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥ 25 % del midollo osseo è stato irradiato.
• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali maggiori (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
• Non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 dell'NCI Grado uguale o inferiore a 1 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio) .
• Un punteggio Child-Pugh B o C.
• Storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).]
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 12 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. Esistono linee guida specifiche per quanto riguarda i vari metodi di contraccezione altamente efficaci accettabili. Nota: non è consentito l'uso di contraccettivi orali.