Profilierung onkologischer Patienten als Teil der klinischen Versorgung und Forschung (PROSPER)

PROSPER ist ein Pilotprojekt, das die Fähigkeit bewertet, genomische Ergebnisse in die Patientenversorgung und Forschung zu integrieren.

Alle Patienten sind mit der Teilnahme einverstanden. Die Teilnahme erfolgt völlig freiwillig. Patienten mit gynäkologischen Krebserkrankungen oder Patienten, die möglicherweise für eine Phase-I-Studie geeignet sind und Krebsbehandlung im Rahmen der medizinischen Onkologie am Auckland City Hospital erhalten, werden gebeten, eine Teilnahme an dieser Studie in Betracht zu ziehen. Berücksichtigt werden alle Patienten, die über 18 Jahre alt sind und möglicherweise für eine weitere Therapie (Standardtherapie oder im Rahmen einer klinischen Studie) in Frage kommen.

Patienten, die der Teilnahme an PROSPER zustimmen, stellen archivierte Tumorproben zur Verfügung (Primärtumor und/oder Metastasierung; Tumorblock oder 15–20 ungefärbte, in Paraffin eingebettete Objektträger [mindestens 15 ungefärbte Objektträger, wenn kein Block verfügbar ist], plus ein H&E-gefärbter Objektträger). Die molekulare Profilierung wird an der University of Auckland durchgeführt und nutzt dabei das lokale Fachwissen. Es wird ein Hybridisierungs-Capture-DNA-Sequenzierungsansatz verwendet, der eine 500- bis 1000-fache Abdeckung eines Panels von 578 Krebsgenen erreicht. Dieser Ansatz wurde kürzlich vom Labor der University of Auckland von Prof. Cristin Print (umfassendes NimbleGen-Krebspanel) zur erfolgreichen Analyse von über 40 gepaarten Tumor- und normalen FFPE-Geweben eingesetzt. Tumorgewebe, das nach der molekularen Profilierung verbleibt, wird (mit Zustimmung des Patienten) eingelagert und kann einer zusätzlichen Genomsequenzierungsanalyse unterzogen werden (z. B. Gesamtgenomsequenzierung), RNA-Expressionsanalyse (Affymetrix Primeview), Proteinexpressionsanalyse (z. B. Western Blot, IHC) und/oder DNA-Kopienzahlanalyse (z. B. Array-CGH, ​​quantitative PCR, FISH) basierend auf den verfügbaren Ressourcen. Nur validierte Ergebnisse dieser Analysen werden an die behandelnden Ärzte übermittelt und in den Patientenakten verfügbar gemacht.

Patienten müssen zustimmen, Vollblut für das Biobanking bereitzustellen. Dadurch wird eine Quelle normaler DNA zur Unterscheidung konstitutioneller und somatischer (Tumor-)molekularer Veränderungen bereitgestellt. Als Alternative zu frischen Biopsien werden auch Blutproben zum Nachweis zirkulierender Tumor-DNA verwendet, um diese zu beurteilen.

Bei der Dokumentation von Rückfällen werden Patienten gebeten (sofern möglich), eine Tumorbiopsie und eine Blutprobe zur weiteren Profilierung bereitzustellen. Da Biopsien in klinischen Studien immer häufiger erforderlich sind, sind die Bereitschaft der Patienten, die Verfahrenssicherheit und die sinnvolle Gewebegewinnung entscheidende Erfolgsfaktoren. Forschungsbiopsien haben sich bei Patientinnen mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs als sicher und machbar erwiesen. In diesem Projekt werden Forscher neben Tumorbiopsien auch ctDNA (zirkulierende Tumor-DNA) sammeln, um eine Korrelation und Validierung der Rolle von ctDNA als nicht-invasive Alternative zu Biopsien zu ermöglichen. Die Verknüpfung der Baseline-Expressionsprofile mit den Behandlungsergebnissen für jeden Patienten wird dazu beitragen, die medikamentöse Therapie zu optimieren, indem die Patientenauswahl und -überwachung verbessert wird. Dieses Projekt wird auf bereits laufenden Initiativen zur Plasmagenomik bei Brust-, Darm- und neuroendokrinen Krebsarten aufbauen.

Sämtliche Entscheidungen über die Zweckmäßigkeit einer Biopsie und die Stelle, an der Proben entnommen werden sollen, liegen im Ermessen des/der Kliniker/s, die/die die primäre Versorgungsverantwortung für die Teilnehmer tragen. Die möglichen Risiken und Vorteile der Entnahme zusätzlicher frischer Tumorproben zum Zeitpunkt eines Rückfalls oder des Auftretens einer Arzneimittelresistenz werden dem Patienten ausführlich erklärt. Die Zustimmung zu einer Biopsie zur Gewinnung eines frischen Tumors erfolgt völlig freiwillig und hat keinen Einfluss auf die Berechtigung des Patienten zur Teilnahme an PROSPER oder zur Teilnahme an einer damit verbundenen klinischen Studie. Den Teilnehmern ist es jederzeit gestattet, Biopsien abzulehnen, auch wenn sie zuvor zugestimmt haben. Bei einem Rückfall können Biopsien chirurgisch oder radiologisch entnommen werden, abhängig von der Machbarkeit und den anderen Eingriffen, die im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt werden. Ein kleiner Teil dieser Patienten mit isoliertem Rückfall kann sich einer Operation unterziehen und in diesem Szenario werden zu diesem Zeitpunkt Proben entnommen. Wenn Biopsien radiologisch durchgeführt werden sollen, werden mindestens drei 14–16-Gauge-Kerntumorbiopsien entnommen.

PROSPER wird die klinische Bedeutung und Durchführbarkeit eines Profiling-Programms bewerten. Zu den Maßstäben für den Nutzen zählen der Prozentsatz der im Rahmen einer klinischen Studie behandelten Patienten; Anzahl der Patienten, die eine gezielte Therapie aufgrund molekularer Aberrationen erhalten; und Integration molekularer Informationen in die Praxis. Ziel der Studie ist es, im ersten Jahr 50–100 Patienten zu profilieren. Im Auckland Hospital werden jährlich 150 neue Patienten mit Eierstock-, Gebärmutterhals- oder Endometriumkrebs behandelt. Darüber hinaus werden jedes Jahr 100–150 Patienten mit Rückfällen behandelt. Dadurch entsteht eine große Bevölkerung, die für dieses Projekt in Frage kommt.

Es wird eine sichere PROSPER-Datenbank zur Registrierung der klinischen Daten der Patienten eingerichtet. Während der gesamten Studiendauer werden die Datenverwaltungsprozesse gemäß den lokalen SOPs befolgt, um die Datenqualität und -sicherheit zu maximieren.

Die Registrierung ist passwortgeschützt und nur registrierten Benutzern zugänglich. Ärzte, die Patienten zur Aufnahme in PROSPER überweisen, können die Ergebnisse jedes Patienten in einem identifizierbaren Format anzeigen, um sie bei der klinischen Entscheidungsfindung zu verwenden. Andere registrierte Ärzte können alle anderen Patientendaten auf anonymisierte Weise einsehen und so klinische Details und Testergebnisse ähnlicher Patienten einsehen. Wenn Patienteninformationen im Rahmen der Studie ins Ausland gesendet werden, werden nur anonymisierte Daten gesendet.

Es werden geeignete Maßnahmen ergriffen, um Gesundheitsinformationen vor Verlust, unbefugtem Zugriff, unbefugter Nutzung, Änderung, Offenlegung oder anderem Missbrauch zu schützen. Für die Gewebeentnahme werden die Patientendaten anonymisiert und jedem Teilnehmer wird für alle Gewebeproben eine neue eindeutige alphanumerische Kennung zugewiesen. Die Identifizierung von Personen wird nur durch Bezugnahme auf einen Hauptindex möglich sein, der auf Papier in einer gesperrten Datei in einem sicheren Bereich und in einer passwortgeschützten verschlüsselten Datenbank aufbewahrt wird. Wenn Gewebe oder isolierte molekulare Produkte für spezielle wissenschaftliche Studien ins Ausland geschickt werden, wird nur die anonymisierte Studien-ID bereitgestellt.

Klinische Daten werden vom Hauptprüfer, Projektmanager, lokalen klinischen Leiter oder anderen medizinischen Fachkräften mit Genehmigung des lokalen klinischen Leiters aus den Krankenakten der Patienten in einer passwortgeschützten zentralen Datenbank gesammelt, die auf einem sicheren Server unter der Verantwortung der Universität gespeichert ist von Auckland. Alle Daten werden zum Zeitpunkt der Extraktion aus der Datenbank vor der Analyse anonymisiert.

In Veröffentlichungen, die sich aus dieser Studie ergeben, werden keine direkt identifizierbaren Informationen enthalten, noch werden NHI-Nummern, Geburtsdaten oder Namen von Spendern an Mitarbeiter weitergegeben, mit Ausnahme von Mitarbeitern, die an der Pflege des Patienten beteiligt sind.

An der Patientenversorgung beteiligte Ärzte haben Zugang zu den Profilierungsergebnissen, wenn die Patienten hierzu ihre Einwilligung gegeben haben.