Dosiseskalations- und Wirksamkeitsstudie von mRNA-2416 zur alleinigen intratumoralen Injektion und in Kombination mit Durvalumab für Teilnehmer mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung vor Abschluss eines studienspezifischen Verfahrens
• Dosiseskalations- und Dosisbestätigungszeiträume: Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener/metastasierter solider Tumor oder Lymphom durch Pathologiebericht und der alle zugelassenen Therapien erhalten hat oder gegenüber diesen nicht vertragen hat
• Dosisexpansionszeitraum: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von: Epithelkrebs der Eierstöcke, Eileiter oder des Bauchfells, der platinresistent oder platinrefraktär ist. Die Teilnehmer müssen mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben. Teilnehmer mit bekannter positiver Mutation des Brustkrebs-Gens 1 (BRCA) müssen mit mindestens 1 vorherigen Poly[ADP-Ribose]-Polymerase-Inhibitor (PARPi) behandelt worden sein und Fortschritte gemacht haben

• Läsionen für intratumorale Injektion und Biopsien:

  • Dosiseskalation: Mindestens eine für die Injektion leicht zugängliche Läsion, sofern leicht zugänglich, ist definiert als eine kutane oder subkutane Masse, die tastbar und/oder durch Ultraschall sichtbar ist
  • Dosisbestätigung: Mindestens eine viszerale Läsion, die unter Ultraschall- oder Computertomographie (CT)-Führung injizierbar ist und die keine großen Gefäßstrukturen umschließt oder angrenzt oder sich an einem Ort befindet, der vom einschreibenden Arzt als hohes Risiko für UE angesehen wird
  • Dosiserweiterung: Mindestens eine Läsion, die für eine Injektion zugänglich ist (entweder nicht-viszeral oder viszeral). Die Teilnehmer müssen eine für eine Biopsie zugängliche Tumorläsion haben und einer Biopsie vor und während der Behandlung zustimmen. Bei Teilnehmern mit nur einer Läsion, die für Injektion, Biopsie und RECIST-Bewertung geeignet ist, muss die Läsion ≥ 2 Zentimeter (cm) groß sein
  • Biopsie-Kohortenanreicherung: Die Teilnehmer müssen eine biopsiefähige Tumorläsion haben und einer Vorbehandlungs- und einer Biopsie während der Behandlung zustimmen
• Alle Läsionen, auf die die Erstinjektion abzielt, müssen einen längsten Durchmesser von ≥ 0,5 cm haben, mindestens 5 mm dick sein und deutliche Grenzen basierend auf Untersuchung oder Bildgebung haben, nicht in der Nähe von kritischen Strukturen wie großen Gefäßen, Nerven oder Atemwegen

• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, die gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 (solide Tumore) oder Cheson 2014 (Lymphome) bestimmt wurde.

  - Dosiserweiterung: Die Teilnehmer müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1
• Angemessene hämatologische und biologische Funktion
• Ausreichende Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon im Normbereich.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine äußerst zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
• Körpergewicht >30 Kilogramm (kg)

Ausschlusskriterien:

• Aktive Tumore oder Metastasen des Zentralnervensystems
• Behandlung mit Chemotherapie, Bestrahlung (lokale Bestrahlung zur Palliativversorgung ist zulässig), hormonelle Krebsbehandlung oder biologische Therapie <14 Tage vor dem ersten Tag der Studienbehandlung (Zyklus 1 Tag 1 [C1D1]). Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Behandlung mit einem monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper, Immunstimulans oder Impfstoff <28 Tage vor C1D1

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Teilnehmer mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
  • Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert wird, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt aufgenommen werden

• Hat aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [z. B. Granulomatose mit Polyangiitis , Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
  • Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
  • Teilnehmer mit chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern
  • Teilnehmer ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Moderna
  • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• Hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, allogener Transplantation solider Organe oder Tuberkulose
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus
• Aktive/chronische Hepatitis B oder C

• Eine der folgenden Herzanomalien:

  • Medizinisch unkontrollierter Bluthochdruck
  • Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Instabile Angina pectoris
  • Instabile Arrhythmien oder mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 Millisekunden (ms), berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Jede andere instabile oder klinisch signifikante Begleiterkrankung (z. B. Drogenmissbrauch, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver Infektion, Arterienthrombose, symptomatische Lungenembolie, aktive interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall), die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit eines Teilnehmers gefährden, sein erwartetes Überleben bis zum Ende der Studienteilnahme beeinträchtigen und/oder seine Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll einzuhalten

• Bei Teilnehmern, die zuvor eine Therapie mit Anti-Programmed Death 1 (PD-1) oder Anti-Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) erhalten haben, darf ein Teilnehmer keine der folgenden Erfahrungen gemacht haben:

  • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
  • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
• Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE Grad ≥ 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. Hinweis: Teilnehmer mit endokrinen UE von Grad ≤ 2 dürfen sich anmelden, wenn sie stabil sind, während sie mit einer geeigneten Ersatztherapie behandelt werden, und asymptomatisch sind.
• Darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gemacht haben, kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung erfahren haben und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 Milligramm (mg) Prednison oder Äquivalent pro Tag benötigen.
• Hat eine aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder menschliche Immunschwäche Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose.
• Ist an der Planung und/oder Durchführung der Studie beteiligt.
• Darf während der Teilnahme an dieser Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht planen, Blut oder Blutbestandteile zu spenden