Повышение дозы и исследование эффективности мРНК-2416 для внутриопухолевой инъекции отдельно и в комбинации с дурвалумабом для участников с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие до завершения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
• Периоды повышения дозы и подтверждения дозы: Гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая/метастатическая солидная опухоль или лимфома по отчету о патологии, а также лица, получавшие или не переносившие все утвержденные методы лечения.
• Период увеличения дозы: Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз: эпителиальный рак яичника, маточной трубы или брюшины, резистентный к платине или рефрактерный к платине. Участники должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии. Участники с известной положительной мутацией гена рака молочной железы 1 (BRCA) должны были лечиться и прогрессировать по крайней мере 1 предшествующим ингибитором поли[АДФ-рибозы] полимеразы (PARPi)

• Поражения для внутриопухолевой инъекции и биопсии:

  • Повышение дозы: как минимум одно поражение, которое легко доступно для инъекции, где легкодоступно определяется как кожное или подкожное образование, которое пальпируется и/или визуализируется с помощью ультразвука.
  • Подтверждение дозы: Минимум одно висцеральное поражение, которое можно инъецировать под контролем УЗИ или компьютерной томографии (КТ), которое не окружает или не примыкает к основным сосудистым структурам или находится в месте, которое лечащий врач считает высоким риском НЯ.
  • Увеличение дозы: Минимум одно поражение, поддающееся инъекции (невисцеральное или висцеральное). Участники должны иметь опухолевое поражение, поддающееся биопсии, и дать согласие на биопсию до лечения и биопсию во время лечения. Для участников только с одним поражением, поддающимся инъекции, биопсии и оценке RECIST, поражение должно быть ≥2 сантиметров (см).
  • Обогащение когорты биопсии: участники должны иметь опухолевое поражение, поддающееся биопсии, и дать согласие на биопсию до лечения и биопсию во время лечения.
• Все поражения, предназначенные для первоначальной инъекции, должны быть ≥ 0,5 см в наибольшем диаметре, иметь толщину не менее 5 мм и иметь четкие границы на основании осмотра или визуализации, а не вблизи критических структур, таких как крупные сосуды, нервы или дыхательные пути.

• У участников должно быть измеримое заболевание, определенное по критериям RECIST v1.1 (солидные опухоли) или критериям Cheson 2014 (лимфомы).

  - Расширение дозы: у участников должно быть как минимум 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1, которое ранее не подвергалось облучению.

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
• Адекватная гематологическая и биологическая функция
• Адекватная функция щитовидной железы: тиреотропный гормон в пределах нормы.
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга.
• Участники мужского и женского пола должны согласиться использовать высоконадежный метод контроля над рождаемостью.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
• Масса тела> 30 килограммов (кг)

Критерий исключения:

• Активные опухоли центральной нервной системы или метастазы
• Лечение химиотерапией, лучевой терапией (местное облучение разрешено для паллиативной помощи), гормональной противораковой терапией или биологической терапией менее чем за 14 дней до первого дня исследуемого лечения (цикл 1, день 1 [C1D1]). Лечение любым другим исследуемым агентом или лечение любым противораковым моноклональным антителом, иммуностимулятором или вакциной <28 дней до C1D1

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Участники с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Участники с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

• Имеет активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [например, гранулематоз с полиангиитом , болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Участники с витилиго или алопецией
  • Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Участники с любым хроническим заболеванием кожи, не требующим системной терапии
  • Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с медицинским монитором Moderna.
  • Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Имеет в анамнезе первичный иммунодефицит, аллогенную трансплантацию паренхиматозных органов или туберкулез.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
• История заражения вирусом иммунодефицита человека
• Активный/хронический гепатит B или C

• Любая из следующих сердечных аномалий:

  • Медикаментозно неконтролируемая артериальная гипертензия
  • Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес.
  • Нестабильная стенокардия
  • Нестабильные аритмии или средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 миллисекунд (мс), рассчитанный на основе 3 электрокардиограмм (ЭКГ) (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Любое другое нестабильное или клинически значимое сопутствующее заболевание (например, злоупотребление психоактивными веществами, психическое заболевание/социальные ситуации, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную инфекцию, артериальный тромбоз, симптоматическую легочную эмболию, активное интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей), которые по мнению исследователя, поставит под угрозу безопасность участника, повлияет на его ожидаемую выживаемость до окончания участия в исследовании и/или повлияет на его способность дать письменное информированное согласие или соблюдать протокол

• Для участников, которые ранее получали терапию против запрограммированной смерти 1 (PD-1) или против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), участник не должен испытывать ничего из следующего:

  • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
  • Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
• Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. Примечание. Участникам с эндокринными НЯ степени ≤2 разрешается участвовать, если они стабильны при поддержании соответствующей заместительной терапии и бессимптомны.
• Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении, и в настоящее время не требуется поддерживающая доза >10 миллиграммов (мг) преднизолона или его эквивалента в день.
• Имеет активную инфекцию, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ [HBsAg]), гепатит С или иммунодефицит человека вирус (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Участники с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• В анамнезе лептоменингеальный карциноматоз.
• Принимает участие в планировании и/или проведении исследования.
• Не должны планировать сдачу крови или компонентов крови во время участия в этом исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.