Kombinierte Immuntherapie und Radiochirurgie bei metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

Krankheitsfaktoren

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Darmkrebs (CRC).
• Metastasiertes oder rezidivierendes CRC, das chirurgisch oder medizinisch nicht resezierbar ist.
• Die Probanden haben zwei oder mehr verfügbare Standardtherapien erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern und für die sie als geeignet angesehen würden, sei es in einer adjuvanten oder metastasierten Umgebung. Solche Therapien sollten Regime umfassen, die Oxaliplatin und Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin enthalten, falls angemessen (z. B. FOLFOX und FOLFIRI oder ihre Varianten). Probanden, die Oxaliplatin und/oder Irinotecan aufgrund von Allergien oder Überempfindlichkeit oder aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Nebenwirkungen von Oxaliplatin und/oder Irinotecan nicht erhalten können, dürfen vor der Aufnahme in diese Studie weniger als zwei Linien von Standardtherapien erhalten .
• Die Patienten müssen mindestens zwei Lebermetastasen haben, die ≥ 2 cm voneinander entfernt sind und in mindestens einer Dimension (längster Durchmesser) ≥ 2 cm durch CT/MRT gemessen wurden. Eine der Metastasen muss einer Biopsie und SBRT zugänglich sein.

Allgemeine Überlegungen

• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel < 3,0 mg/dL haben müssen).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Die Probanden müssen eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Krankheitsfaktoren / Tumormerkmale

• Hat einen MSI-H-Phänotyp oder einen bekannten MMR-Mangel.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.

Frühere Behandlungen und Studien

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Hatte eine vorherige Chemotherapie, eine gezielte niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). ° Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

Komorbiditäten, Medikamente und Immunmodulationsmittel

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroiden, z. B. inhalativen oder topischen Steroiden, in einer Dosis von weniger als dem Äquivalent von 10 mg Prednison täglich benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments, gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorherige Stammzelltransplantation.
• Signifikantes Blutungsereignis innerhalb der letzten 12 Monate, das den Patienten basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes einem Risiko für ein intrahepatisches IT-Injektionsverfahren aussetzt.

• Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer, die vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 nicht unterbrochen werden können, einschließlich:

  • Aspirin, das 7 Tage vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 nicht abgesetzt werden kann.
  • Coumadin, das 7 Tage vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 nicht abgesetzt werden kann.
  • Niedermolekulares Heparin (LMWH), das nicht >24 Stunden vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 abgesetzt werden kann.
  • Unfraktioniertes Heparin (UFH), das nicht >4 Stunden vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 abgesetzt werden kann.
  • Oraler direkter Thrombininhibitor (Dabigatran) oder direkter Faktor-Xa-Inhibitor (Rivaroxaban, Apixaban und Endoxaban), der 4 Tage vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 nicht abgesetzt werden kann.
  • HINWEIS: LMWH oder UFH können verwendet werden, um Patienten vor der intratumoralen Injektion von CMP-001 auf die oben genannten Antikoagulanzien umzustellen und abzusetzen (sofern dies vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird), solange die letzte Dosis von LMWH > 24 Stunden zuvor verabreicht wird zu den Behandlungen und die letzte UFH-Dosis wird > 4 Stunden vor den Behandlungen verabreicht.