Imunoterapia combinada e radiocirurgia para câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

Fatores de doença

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer colorretal (CRC).
• CCR metastático ou recorrente, considerado cirurgicamente ou clinicamente irressecável.
• Os indivíduos receberam duas ou mais terapias padrão disponíveis conhecidas por prolongar a sobrevida e para as quais seriam considerados elegíveis, seja em ambiente adjuvante ou metastático. Tais terapias devem incluir regimes contendo oxaliplatina e irinotecano em combinação com uma fluoropirimidina, se apropriado (por exemplo, FOLFOX e FOLFIRI, ou suas variantes). Indivíduos que não podem receber oxaliplatina e/ou irinotecano devido a alergia ou hipersensibilidade, ou devido a preocupações com os efeitos colaterais da oxaliplatina e/ou irinotecano, poderão receber menos de duas linhas de terapias padrão antes da inscrição neste estudo .
• Os pacientes devem ter pelo menos duas metástases hepáticas, separadas por ≥2 cm e medidas em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro) como ≥2 cm por TC/RM. Uma das metástases deve ser passível de biópsia e SBRT.

Considerações gerais

• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida de ≥ 3 meses
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
• creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término do tratamento.
• Consentimento informado por escrito assinado
• Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e testes laboratoriais.

Critério de exclusão:

Fatores da doença/Características do tumor

• Tem um fenótipo MSI-H ou uma deficiência conhecida de MMR.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.

Tratamentos e testes anteriores

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.° Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

Comorbidades, medicamentos e imunomoduladores

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou esteróides locais, por exemplo, esteróides inalatórios ou tópicos, em uma dose inferior ao equivalente a 10 mg de prednisona diariamente, não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Condição médica conhecida que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento do estudo, a compostos de composição química ou biológica semelhante
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer terapia sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Transplante anterior de células-tronco.
• Evento de sangramento significativo nos últimos 12 meses que coloca o paciente em risco para procedimento de injeção IT intra-hepática com base na avaliação do investigador.

• Medicação anticoagulante ou antiplaquetária que não pode ser interrompida antes da injeção intratumoral de CMP-001, incluindo:

  • Aspirina que não pode ser descontinuada por 7 dias antes da injeção intratumoral de CMP-001.
  • Coumadin que não pode ser descontinuado por 7 dias antes da injeção intratumoral de CMP-001.
  • Heparina de baixo peso molecular (HBPM) que não pode ser descontinuada > 24 horas antes da injeção intratumoral de CMP-001.
  • Heparina não fracionada (UFH) que não pode ser descontinuada >4 horas antes da injeção intratumoral de CMP-001.
  • Inibidor oral direto da trombina (dabigatrana) ou inibidor direto do fator Xa (rivaroxabana, apixibana e endoxabana) que não pode ser descontinuado por 4 dias antes da injeção intratumoral de CMP-001.
  • NOTA: HBPM ou HNF podem ser usados ​​para fazer a transição de pacientes para os anticoagulantes acima (se considerado apropriado pelo médico assistente) antes da injeção intratumoral de CMP-001, desde que a última dose de HBPM seja administrada >24 horas antes aos tratamentos e a última dose de HNF é administrada >4 horas antes dos tratamentos.