Combinación de inmunoterapia y radiocirugía para el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

Factores de enfermedad

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer colorrectal (CCR).
• CCR metastásico o recurrente, considerado irresecable quirúrgica o médicamente.
• Los sujetos han recibido dos o más terapias estándar disponibles que se sabe que prolongan la supervivencia y para las cuales se considerarían elegibles, ya sea en un entorno adyuvante o metastásico. Dichas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina, si corresponde (p. ej., FOLFOX y FOLFIRI, o sus variantes). Los sujetos que no puedan recibir oxaliplatino y/o irinotecán debido a alergias o hipersensibilidad, o por preocupaciones sobre los efectos secundarios del oxaliplatino y/o el irinotecán, podrán recibir menos de dos líneas de terapias estándar antes de la inscripción en este estudio. .
• Los pacientes deben tener al menos dos metástasis hepáticas, separadas por ≥2 cm y medidas en al menos una dimensión (diámetro más largo) como ≥2 cm por CT/MRI. Una de las metástasis debe ser susceptible de biopsia y SBRT.

Consideraciones Generales

• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, ver Apéndice A).
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN excepto sujetos con Síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.
• Consentimiento informado por escrito firmado
• Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

Factores de la enfermedad / Características del tumor

• Tiene un fenotipo MSI-H o una deficiencia conocida de MMR.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.

Tratamientos y ensayos previos

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.° Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

Comorbilidades, medicamentos y agentes inmunomoduladores

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o esteroides locales, p. ej., esteroides inhalados o tópicos, a una dosis inferior al equivalente de 10 mg de prednisona al día, no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio, a compuestos de composición química o biológica similar
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere terapia sistémica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trasplante previo de células madre.
• Evento de sangrado significativo en los últimos 12 meses que pone al paciente en riesgo de un procedimiento de inyección IT intrahepática según la evaluación del investigador.

• Medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios que no se pueden interrumpir antes de la inyección intratumoral de CMP-001, incluidos:

  • Aspirina que no se puede suspender durante los 7 días previos a la inyección intratumoral de CMP-001.
  • Coumadin que no se puede suspender durante los 7 días previos a la inyección intratumoral de CMP-001.
  • Heparina de bajo peso molecular (HBPM) que no se puede suspender > 24 horas antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
  • Heparina no fraccionada (HNF) que no se puede suspender > 4 horas antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
  • Inhibidor de trombina directo oral (dabigatrán) o inhibidor directo del factor Xa (rivaroxabán, apixibán y endoxabán) que no se puede suspender durante los 4 días previos a la inyección intratumoral de CMP-001.
  • NOTA: La LMWH o la UFH se pueden usar para que los pacientes hagan la transición de los anticoagulantes anteriores (si el médico tratante lo considera apropiado) antes de la inyección intratumoral de CMP-001, siempre que la última dosis de HBPM se administre > 24 horas antes. a los tratamientos y la última dosis de HNF se administra >4 horas antes de los tratamientos.