Kombinerad immunterapi och strålkirurgi för metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Sjukdomsfaktorer

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av kolorektal cancer (CRC).
• Metastaserande eller återkommande CRC, som bedöms vara kirurgiskt eller medicinskt ooperabelt.
• Försökspersoner har fått två eller flera tillgängliga standardterapier som är kända för att förlänga överlevnaden och som de skulle anses vara lämpliga för, oavsett om de är adjuvanta eller metastaserande. Sådana terapier bör inkludera kurer som innehåller oxaliplatin och irinotekan i kombination med en fluoropyrimidin, om så är lämpligt (t.ex. FOLFOX och FOLFIRI, eller deras varianter). Försökspersoner som inte kan få oxaliplatin och/eller irinotekan på grund av allergi eller överkänslighet, eller på grund av oro angående biverkningar av oxaliplatin och/eller irinotekan, kommer att tillåtas att få mindre än två rader av standardterapier innan de anmäls till denna studie .
• Patienterna måste ha minst två levermetastaser, åtskilda med ≥2 cm, och mätt i minst en dimension (längsta diameter) som ≥2 cm med CT/MRT. En av metastaserna måste vara mottaglig för biopsi och SBRT.

Allmänna överväganden

• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A).
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
• trombocyter ≥100 000/mcL
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN förutom försökspersoner med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
• kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med Cockcroft Gault-formeln)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad behandling.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke
• Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat en IRB-godkänd skriftlig informerad samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema och laboratorietester.

Exklusions kriterier:

Sjukdomsfaktorer / Tumöregenskaper

• Har en MSI-H-fenotyp eller en känd MMR-brist.
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.

Tidigare behandlingar och prövningar

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 3 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Har tidigare haft kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.° Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
• Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

Samsjukligheter, mediciner och immunmodulerande medel

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroider, t.ex. inhalerade eller topikala steroider, i en dos som är mindre än motsvarande 10 mg prednison dagligen, skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Känt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller störa tolkningen av säkerhetsresultat.
• Historik med allergi eller överkänslighet mot någon studieläkemedelskomponent, mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Tidigare stamcellstransplantation.
• Signifikant blödningshändelse under de senaste 12 månaderna som utsätter patienten för risk för intrahepatisk IT-injektion baserat på utredarens bedömning.

• Antikoagulerande eller trombocytdämpande medicin som inte kan avbrytas före intratumoral injektion av CMP-001, inklusive:

  • Aspirin som inte kan avbrytas under 7 dagar före intratumoral injektion med CMP-001.
  • Coumadin som inte kan avbrytas under 7 dagar före intratumoral injektion med CMP-001.
  • Lågmolekylärt heparin (LMWH) som inte kan avbrytas >24 timmar före intratumoral injektion med CMP-001.
  • Ofraktionerat heparin (UFH) som inte kan avbrytas >4 timmar före CMP-001 intratumoral injektion.
  • Oral direkt trombinhämmare (dabigatran) eller direkt faktor Xa-hämmare (rivaroxaban, apixiban och endoxaban) som inte kan avbrytas under 4 dagar före intratumoral injektion med CMP-001.
  • OBS: LMWH eller UFH kan användas för att övergå till och från patienter med ovanstående antikoagulantia (om det bedöms lämpligt av den behandlande läkaren) före CMP-001 intratumoral injektion så länge som den sista dosen av LMWH administreras >24 timmar före till behandlingar och sista dosen av UFH administreras >4 timmar före behandlingar.