Gecombineerde immunotherapie en radiochirurgie voor gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

Ziekte factoren

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van colorectale kanker (CRC).
• Gemetastaseerd of recidiverend CRC, chirurgisch of medisch niet reseceerbaar geacht.
• Proefpersonen hebben twee of meer standaard beschikbare therapieën gekregen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen en waarvoor ze in aanmerking zouden komen, hetzij in adjuvante of metastatische setting. Dergelijke therapieën zouden regimes moeten omvatten die oxaliplatine en irinotecan bevatten in combinatie met een fluoropyrimidine, indien van toepassing (bijv. FOLFOX en FOLFIRI, of hun varianten). Proefpersonen die geen oxaliplatine en/of irinotecan kunnen krijgen als gevolg van allergie of overgevoeligheid, of vanwege bezorgdheid over de bijwerkingen van oxaliplatine en/of irinotecan, mogen minder dan twee lijnen standaardbehandelingen krijgen voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek .
• Patiënten moeten ten minste twee levermetastasen hebben, gescheiden door ≥ 2 cm, en gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter) als ≥ 2 cm met CT/MRI. Een van de metastasen moet vatbaar zijn voor biopsie en SBRT.

Algemene Overwegingen

• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A).
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
• bloedplaatjes ≥100.000/mcl
• hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte < 3,0 mg/dl moeten hebben).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
• creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met behulp van de Cockcroft Gault-formule)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Proefpersonen moeten een door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
• Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's en laboratoriumtests.

Uitsluitingscriteria:

Ziektefactoren / Tumorkenmerken

• Heeft een MSI-H-fenotype of een bekende MMR-deficiëntie.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.

Eerdere behandelingen en proeven

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 3 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Heeft eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.° Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

Comorbiditeiten, medicijnen en middelen voor immuunmodulatie

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Personen met diabetes mellitus type I, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven. Onderwerpen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïden nodig hebben, bijv. geïnhaleerde of topische steroïden, in een dosis van minder dan het equivalent van 10 mg prednison per dag, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Bekende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren.
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Eerdere stamceltransplantatie.
• Significante bloeding in de afgelopen 12 maanden waardoor de patiënt risico loopt op een intrahepatische IT-injectieprocedure op basis van de beoordeling door de onderzoeker.

• Anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers die niet kunnen worden onderbroken voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie, waaronder:

  • Aspirine die niet kan worden stopgezet gedurende 7 dagen voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie.
  • Coumadin die niet kan worden stopgezet gedurende 7 dagen voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie.
  • Laagmoleculaire heparine (LMWH) die niet kan worden stopgezet >24 uur voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie.
  • Ongefractioneerde heparine (UFH) die niet kan worden stopgezet >4 uur voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie.
  • Orale directe trombineremmer (dabigatran) of directe factor Xa-remmer (rivaroxaban, apixiban en endoxaban) die niet kan worden stopgezet gedurende 4 dagen voorafgaand aan CMP-001 intratumorale injectie.
  • OPMERKING: LMWH of UFH kan worden gebruikt om patiënten voorafgaand aan de intratumorale injectie van CMP-001 over te schakelen op de bovenstaande anticoagulantia (indien passend geacht door de behandelend arts), zolang de laatste dosis LMWH >24 uur voorafgaand aan de toediening wordt toegediend. aan behandelingen en de laatste dosis UFH wordt >4 uur voorafgaand aan behandelingen toegediend.