Kombinovaná imunoterapie a radiochirurgie pro metastatický kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

Faktory onemocnění

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza kolorektálního karcinomu (CRC).
• Metastatický nebo recidivující CRC, považovaný za chirurgicky nebo lékařsky neresekovatelný.
• Subjekty dostaly dvě nebo více standardních dostupných terapií, o nichž je známo, že prodlužují přežití a pro které by byly považovány za vhodné, ať už v adjuvantní nebo metastatické léčbě. Takové terapie by měly zahrnovat režimy obsahující oxaliplatinu a irinotekan v kombinaci s fluoropyrimidinem, pokud je to vhodné (např. FOLFOX a FOLFIRI nebo jejich varianty). Subjektům, které nemohou dostávat oxaliplatinu a/nebo irinotekan kvůli alergii nebo přecitlivělosti nebo kvůli obavám ohledně vedlejších účinků oxaliplatiny a/nebo irinotekanu, bude před zařazením do této studie umožněno dostávat méně než dvě řady standardních terapií .
• Pacienti musí mít alespoň dvě jaterní metastázy, oddělené ≥2 cm a měřené alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr) jako ≥2 cm pomocí CT/MRI. Jedna z metastáz musí být vhodná pro biopsii a SBRT.

Obecné úvahy

• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
• krevní destičky ≥100 000/mcl
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít hladinu celkového bilirubinu < 3,0 mg/dl).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
• kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení léčby.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

Kritéria vyloučení:

Faktory onemocnění / Charakteristika nádoru

• Má fenotyp MSI-H nebo známý nedostatek MMR.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.

Předchozí léčby a pokusy

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 3 týdnů od první dávky léčby.
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.° Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

Komorbidity, léky a imunomodulační činidla

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Subjekty s diabetes mellitus typu I, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou přihlásit. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokálních steroidů, např. inhalačních nebo topických steroidů, v dávce nižší než ekvivalent 10 mg prednisonu denně, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jakoukoli složku studovaného léku, na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující systémovou terapii, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Předchozí transplantace kmenových buněk.
• Významná krvácivá příhoda během posledních 12 měsíců, která pacienta vystavuje riziku intrahepatální IT injekce na základě hodnocení zkoušejícího.

• Antikoagulační nebo protidestičková léčba, kterou nelze přerušit před intratumorální injekcí CMP-001, včetně:

  • Aspirin, který nelze vysadit 7 dní před intratumorální injekcí CMP-001.
  • Coumadin, který nelze vysadit 7 dní před intratumorální injekcí CMP-001.
  • Nízkomolekulární heparin (LMWH), který nelze přerušit > 24 hodin před intratumorální injekcí CMP-001.
  • Nefrakcionovaný heparin (UFH), který nelze přerušit > 4 hodiny před intratumorální injekcí CMP-001.
  • Perorální přímý inhibitor trombinu (dabigatran) nebo přímý inhibitor faktoru Xa (rivaroxaban, apixiban a endoxaban), který nelze vysadit 4 dny před intratumorální injekcí CMP-001.
  • POZNÁMKA: LMWH nebo UFH lze použít k přechodu pacientů na a vysazení výše uvedených antikoagulancií (pokud to ošetřující lékař považuje za vhodné) před intratumorální injekcí CMP-001, pokud je poslední dávka LMWH podána > 24 hodin před k léčbě a poslední dávka UFH je podána > 4 hodiny před léčbou.