Nivolumab für schubförmiges/refraktäres ALK+ bei Kindern und Erwachsenen, zur Bewertung des Ansprechens bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung (Kohorte 1) oder als konsolidierende Immuntherapie bei Patienten in vollständiger Remission nach einem Rückfall (Kohorte 2) (NIVO-ALCL)

Einschlusskriterien:

Alle Kriterien von I-1 bis I-10 sind zusätzlich zu den kohortenspezifischen Kriterien für alle Patienten erforderlich

I-1. Histologisch bestätigter Hinweis auf rezidivierendes/refraktäres ALK+ ALCL. Wenn keine Biopsie durchgeführt werden konnte, sollte der rezidivierende/refraktäre Status nach Möglichkeit durch molekulare Analyse bestätigt werden (Anstieg der quantitativen MRD-PCR bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen, die laut demselben Referenzlabor für einen signifikanten Anstieg in Frage kommen, mit klinischen Anzeichen und Symptomen, die auf eine fortschreitende Krankheit hindeuten ). In diesem Fall muss der rezidivierte/refraktäre Status vom international koordinierenden Prüfarzt überprüft und bestätigt werden.

I-2. Aufnahmealter > 6 Monate I-3. Keine Auswaschung erforderlich, aber die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben. Bei klinischer Indikation ist zu Beginn der Behandlung mit Nivolumab eine kurze Steroidkur erlaubt

I-4. Ausreichende Organfunktion:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥750/μl bei Patienten ohne Knochenmarkbeteiligung und ≥500/μl bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung (nicht unterstützt)
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl bei Patienten ohne Knochenmarkbeteiligung und 50.000 bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung (nicht unterstützt)
• Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion ist erlaubt)
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten ohne Leberbeteiligung und < 2,5 ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung
• Alaninaminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 3 x ULN bei Patienten ohne Leberbeteiligung und < 5 ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung
• Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase/SGOT ≤ 3 x ULN bei Patienten ohne Leberbeteiligung und < 5 ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung I-5. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten > 12 Jahre) oder Lansky-Play-Score (für Patienten ≤ 12 Jahre) ≥ 40 %.

I-6. In der Lage, das geplante Krankheitsmanagement (Behandlung und Nachsorge) und das Toxizitätsmanagement einzuhalten I-7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine akzeptable und angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. I-8. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter, Patienten und altersgerechte Zustimmung, bevor studienspezifische Screening-Verfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.

I-9. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist, oder Anspruchsberechtigter desselben gemäß den örtlichen Anforderungen.

I-10. Patienten mit vorheriger allogener HSZT können eingeschlossen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist (siehe Nichteinschlusskriterien bezüglich vorheriger allogener HSZT). In diesem Fall muss der Studieneinschluss vom internationalen koordinierenden Prüfarzt bestätigt werden.

Kohorte 1:

Für die Einschreibung in Kohorte 1 sind alle Kriterien von C1.I-1 bis C1.I-2 erforderlich, zusätzlich zu den Kriterien I-1 bis I-10 C1.I-1. Messbare fortschreitende Erkrankung mit mindestens einer Läsion von mehr als 1,5 cm und/oder auswertbare Erkrankung im PET-CT C1.I-2. Vorherige Behandlung einschließlich Chemotherapie und ALK-Hemmer oder Brentuximab Vedotin, falls verfügbar.

Kohorte 2:

Für die Einschreibung in Kohorte 2 sind alle Kriterien von C2.I-1 bis C2.I-2 erforderlich, zusätzlich zu den Kriterien I-1 bis I-10 C2.I-1. Vollständiges Ansprechen (Verschwinden aller Erkrankungen mit Ausnahme des möglichen Nachweises von MRD im Blut und/oder Knochenmark) bei einer mindestens 2-monatigen fortlaufenden Behandlung mit ALK-Inhibitor oder Brentuximab Vedotin, falls verfügbar in Kombination mit oder ohne Chemotherapie C2.I- 2. Rezidivierendes/refraktäres ALK+ ALCL mit hohem Risiko, für das eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nach CR in Erwägung gezogen wird

Ausschlusskriterien:

E-1. Patienten mit vorheriger allogener HSZT weniger als 3 Monate vor Studieneinschluss E-2. Patienten mit vorheriger allogener HSZT und einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) und/oder einer früheren GVHD Grad 3 oder 4 gemäß International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) E-3. Frühere Organtransplantation E-4. Eine signifikante Hämophagozytose in Knochenmark, Milz, Lymphknoten oder Leber muss vor Aufnahme E-5 mit dem koordinierenden Sponsor besprochen werden. Vorhandensein einer behandlungsbedingten Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit und peripherer Neuropathie.

E-6. Anamnese oder Anzeichen einer schweren unkontrollierten Erkrankung, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem unannehmbaren Risiko durch Behandlungskomplikationen aussetzen E-7. Vorgeschichte oder Anzeichen einer schweren akuten oder chronischen Infektion, es sei denn, sie ist mindestens vier Wochen vor dem Screening E-8 vollständig geheilt. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) E-9. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.

E-10. Vorgeschichte oder Anzeichen einer Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

E-11. Probanden mit einer anderen Pathologie, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

E-12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Produkte (Studienmedikament oder Inhaltsstoffe) E-13. Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Antitumortherapie E-14. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung (einschließlich Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening).

E-15. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments E-16. Schwangere oder stillende Patientin E-17. Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt, Patient unter Rechtsschutz oder nicht in der Lage, seine Einwilligung zu geben, Patient in psychiatrischer Behandlung unter Zwang E-18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der Studie