Immunothérapie et radiochirurgie combinées pour le cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

Facteurs pathologiques

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé du cancer colorectal (CCR).
• CCR métastatique ou récurrent, jugé chirurgicalement ou médicalement non résécable.
• Les sujets ont reçu au moins deux traitements standard disponibles connus pour prolonger la survie et pour lesquels ils seraient considérés comme éligibles, que ce soit dans un contexte adjuvant ou métastatique. Ces thérapies doivent inclure des régimes contenant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan en association avec une fluoropyrimidine, le cas échéant (par exemple, FOLFOX et FOLFIRI, ou leurs variantes). Les sujets qui ne peuvent pas recevoir d'oxaliplatine et/ou d'irinotécan en raison d'une allergie ou d'une hypersensibilité, ou en raison de préoccupations concernant les effets secondaires de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan, seront autorisés à recevoir moins de deux lignes de thérapies standard avant l'inscription à cette étude .
• Les patients doivent avoir au moins deux métastases hépatiques, séparées de ≥ 2 cm et mesurées dans au moins une dimension (diamètre le plus long) comme ≥ 2 cm par CT/IRM. L'une des métastases doit pouvoir être biopsiée et SBRT.

Considérations générales

• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A).
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
• plaquettes ≥100 000/mcL
• hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.
• Consentement éclairé écrit signé
• Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire.

Critère d'exclusion:

Facteurs pathologiques / Caractéristiques tumorales

• A un phénotype MSI-H ou un déficit connu en MMR.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.

Traitements et essais antérieurs

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 3 semaines suivant la première dose de traitement.
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.° Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.

Comorbidités, médicaments et agents de modulation immunitaire

• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire. Les sujets nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou de stéroïdes locaux, par exemple des stéroïdes inhalés ou topiques, à une dose inférieure à l'équivalent de 10 mg de prednisone par jour, ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Condition médicale connue qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des composants du médicament à l'étude, à des composés de composition chimique ou biologique similaire
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Greffe antérieure de cellules souches.
• Événement hémorragique important au cours des 12 derniers mois qui expose le patient à un risque de procédure d'injection intrahépatique IT basée sur l'évaluation de l'investigateur.

• Médicament anticoagulant ou antiplaquettaire qui ne peut être interrompu avant l'injection intratumorale de CMP-001, y compris :

  • Aspirine qui ne peut pas être interrompue pendant 7 jours avant l'injection intratumorale de CMP-001.
  • Coumadin qui ne peut pas être interrompu pendant 7 jours avant l'injection intratumorale de CMP-001.
  • Héparine de bas poids moléculaire (HBPM) qui ne peut pas être interrompue > 24 heures avant l'injection intratumorale de CMP-001.
  • Héparine non fractionnée (HNF) qui ne peut pas être interrompue > 4 heures avant l'injection intratumorale de CMP-001.
  • Inhibiteur direct de la thrombine oral (dabigatran) ou inhibiteur direct du facteur Xa (rivaroxaban, apixiban et endoxaban) qui ne peut pas être interrompu pendant 4 jours avant l'injection intratumorale de CMP-001.
  • REMARQUE : l'HBPM ou l'HNF peuvent être utilisés pour faire passer les patients sous et hors des anticoagulants ci-dessus (si le médecin traitant le juge approprié) avant l'injection intratumorale de CMP-001, à condition que la dernière dose d'HBPM soit administrée > 24 heures avant aux traitements et la dernière dose d'HNF est administrée > 4 heures avant les traitements.