联合免疫疗法和放射外科治疗转移性结直肠癌

纳入标准：

疾病因素

• 经组织学或细胞学证实的结直肠癌 (CRC) 诊断。
• 转移性或复发性 CRC，被认为手术或医学上无法切除。
• 受试者已经接受了两种或多种已知可延长生存期的标准可用疗法，并且他们被认为符合条件，无论是在辅助治疗还是转移治疗中。 此类疗法应包括含有奥沙利铂和伊立替康的方案，并在适当时联合氟嘧啶（例如 FOLFOX 和 FOLFIRI 或其变体）。 由于过敏或超敏反应，或由于担心奥沙利铂和/或伊立替康的副作用而无法接受奥沙利铂和/或伊立替康的受试者，在参加本研究之前将被允许接受少于两行的标准疗法.
• 患者必须至少有两个肝转移灶，相隔≥2 cm，并且通过 CT/MRI 测量至少一个维度（最长直径）≥2 cm。 其中一个转移灶必须适合活检和 SBRT。

一般注意事项

• 年龄≥18岁。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）。
• 预期寿命≥3个月
• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
• 血小板≥100,000/mcL
• 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
• 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，但患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0 mg/dL）。
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限
• 肌酐≤ 1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式）
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间和治疗完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 签署书面知情同意书
• 受试者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理一部分的协议相关程序之前获得。
• 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室测试。

排除标准：

疾病因素/肿瘤特征

• 具有 MSI-H 表型或已知的 MMR 缺陷。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。

以前的治疗和试验

• 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次治疗后 3 周内使用了研究设备。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗，或者因之前使用过药物而导致的不良事件尚未恢复（即，≤ 1 级或处于基线水平）。° 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
• 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

合并症、药物和免疫调节剂

• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 允许患有 I 型糖尿病、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。 需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇（例如吸入类固醇或局部类固醇）且剂量小于每天 10mg 泼尼松的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症中处于稳定状态的受试者不会被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
• 研究者认为已知的医疗状况会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险或干扰安全性结果的解释。
• 对任何研究药物成分、具有相似化学或生物成分的化合物过敏或超敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要全身治疗的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 以前的干细胞移植。
• 根据研究者的评估，过去 12 个月内的重大出血事件使患者处于肝内 IT 注射程序的风险中。

• 在 CMP-001 瘤内注射前不能中断的抗凝剂或抗血小板药物，包括：

  • 在 CMP-001 瘤内注射前 7 天不能停用阿司匹林。
  • 在 CMP-001 瘤内注射前 7 天不能停用香豆素。
  • 在 CMP-001 瘤内注射前 24 小时不能停用的低分子量肝素 (LMWH)。
  • 在 CMP-001 瘤内注射前 4 小时不能停用的普通肝素 (UFH)。
  • 口服直接凝血酶抑制剂（达比加群）或直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌西班和依多沙班），在 CMP-001 瘤内注射前 4 天不能停药。
  • 注意：LMWH 或 UFH 可用于在 CMP-001 瘤内注射前将患者停用和停用上述抗凝剂（如果主治医师认为合适），只要最后一剂 LMWH 给药时间大于 24 小时UFH 的最后一剂是在治疗前 4 小时以上给药。