Комбинированная иммунотерапия и радиохирургия при метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

Факторы болезни

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз колоректального рака (КРР).
• Метастатический или рецидивирующий КРР, считающийся хирургически или медикаментозно нерезектабельным.
• Субъекты получили два или более стандартных доступных лечения, которые, как известно, продлевают выживаемость и для которых они будут считаться подходящими, будь то в адъювантной или метастатической обстановке. Такая терапия должна включать схемы, содержащие оксалиплатин и иринотекан в сочетании с фторпиримидином, если это целесообразно (например, FOLFOX и FOLFIRI или их варианты). Субъектам, которые не могут получать оксалиплатин и/или иринотекан из-за аллергии или гиперчувствительности, или из-за опасений относительно побочных эффектов оксалиплатина и/или иринотекана, будет разрешено получить менее двух линий стандартной терапии до включения в это исследование. .
• Пациенты должны иметь не менее двух метастазов в печень, разделенных расстоянием ≥2 см и измеренных по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр) как ≥2 см по данным КТ/МРТ. Один из метастазов должен поддаваться биопсии и SBRT.

Общие Соображения

• Возраст ≥18 лет.
• Состояние по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥70%, см. Приложение А).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
• тромбоциты ≥100 000/мкл
• гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть < 3,0 мг/дл).
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
• креатинин ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения лечения.
• Подписанное письменное информированное согласие
• Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные анализы.

Критерий исключения:

Факторы заболевания / характеристики опухоли

• Имеет фенотип MSI-H или известный дефицит MMR.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.

Предыдущие методы лечения и испытания

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 3 недель после первой дозы лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.° Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

Сопутствующие заболевания, лекарства и иммуномодуляторы

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера. Субъекты, которым требуется прерывистое применение бронхолитиков или местных стероидов, например, ингаляционных или местных стероидов, в дозе менее эквивалентной 10 мг преднизолона в день, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
• Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
• Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к компонентам исследуемого препарата, к соединениям аналогичного химического или биологического состава.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Предыдущая трансплантация стволовых клеток.
• Значительное кровотечение в течение последних 12 месяцев, которое подвергает пациента риску внутрипеченочной внутрипеченочной инъекции на основании оценки исследователя.

• Антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, прием которых нельзя прервать перед внутриопухолевой инъекцией CMP-001, в том числе:

  • Прием аспирина нельзя прекращать за 7 дней до внутриопухолевой инъекции CMP-001.
  • Кумадин, прием которого нельзя прекратить за 7 дней до внутриопухолевой инъекции CMP-001.
  • Низкомолекулярный гепарин (НМГ), прием которого нельзя прекратить >24 часов до внутриопухолевой инъекции CMP-001.
  • Нефракционированный гепарин (НФГ), прием которого нельзя прекратить более чем за 4 часа до внутриопухолевой инъекции CMP-001.
  • Пероральный прямой ингибитор тромбина (дабигатран) или прямой ингибитор фактора Ха (ривароксабан, апиксибан и эндоксабан), прием которых нельзя прекращать за 4 дня до внутриопухолевой инъекции CMP-001.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. НМГ или НФГ можно использовать для перевода пациентов на прием и отмену вышеуказанных антикоагулянтов (если лечащий врач сочтет это целесообразным) перед внутриопухолевой инъекцией CMP-001, если последняя доза НМГ вводится >24 часов до до лечения, а последняя доза НФГ вводится более чем за 4 часа до лечения.