PAlliative Strahlentherapie bei Lungenkrebs Eine randomisierte multizentrische Phase-III-Studie (PARAT)

Hintergrund 1.1 Strahlentherapie bei Lungenkrebs Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und Frauen [1]. Im Stadium IV der Erkrankung führt eine platinbasierte Chemotherapie zu einem mittleren Gesamtüberleben (OS) von 8–10 Monaten [2]. Bei der Diagnose weisen mehr als 50 % der Patienten Fernmetastasen auf. Vierzig Prozent haben Anzeichen oder Symptome, die vom Thorax ausgehen: Atemnot, Husten, Hämoptyse, wiederkehrende Lungenentzündung oder Brustschmerzen [3]. Eine palliative thorakale Strahlentherapie kann die Symptome einer intrathorakalen Malignität lindern und die Lebensqualität (QoL) bei etwa einem Drittel der Patienten verbessern [4]. Es wird im klinischen Alltag zunehmend als Alternative zur Chemotherapie bei Patienten ohne lokale Symptome eingesetzt, mit dem Ziel, das Leben zu verlängern und lokale thorakale Symptome zu vermeiden. Darüber hinaus wird die palliative Strahlentherapie zur Linderung der Symptome eingesetzt, bevor eine systemische Behandlung (Chemotherapie, gezielte Wirkstoffe, Immuntherapie usw.) eingeleitet wird. Im letzteren Fall ist es wichtig, die systemische Behandlung nicht unnötig durch lange Strahlentherapiepläne zu verzögern. Ein optimales Strahlentherapieschema lindert daher die Symptome bei minimaler Toxizität, berücksichtigt den Zeitaufwand des Patienten und ist mit allen zusätzlichen Behandlungen kompatibel. In einer aktuellen retrospektiven Studie mit 159 aufeinanderfolgenden dänischen NSCLC-Patienten, die eine palliative thorakale Strahlentherapie erhielten (2010–11), betrug die mittlere Überlebenszeit 4,2 Monate. Ein Drittel der Patienten verstarb innerhalb von zwei Monaten und 22 % innerhalb von 30 Tagen [5]. Dies unterstreicht weiter, wie wichtig es ist, Patienten in ihrem letzten Lebensjahr keinen längeren, toxischen Behandlungen auszusetzen. Eine aktuelle Cochrane-Review [6] kam zu dem Schluss, dass es keine konsistenten Belege dafür gibt, dass längere, stärker fraktionierte Strahlentherapieschemata eine bessere oder dauerhaftere Linderung bewirken als kürzere Schemata. Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Überlebensvorteil im Zusammenhang mit längeren Therapien mit höheren Dosen biologischer Strahlung.

Die häufigste akute Toxizität ist die Ösophagitis. Aufgrund der Ziellokalisation in der Nähe des Mediastinums ist es technisch oft nicht möglich, eine hohe Dosisexposition in der Speiseröhre zu vermeiden. Eine strahleninduzierte Ösophagitis ist meist eine reversible Erkrankung. Es beeinträchtigt jedoch das Schlucken aufgrund von Schmerzen, führt zu Gewichtsverlust und einer Verschlechterung des Leistungszustands (PS) und der Lebensqualität zu einem für den Patienten sensiblen Zeitpunkt und kann die Möglichkeit einer weiteren antineoplastischen Behandlung beeinträchtigen. Der Cochrane-Review ergab, dass bis zu 50 % der Patienten, die eine palliative Thorax-Strahlentherapie erhielten, über eine schwere Ösophagitis berichteten. Die Studien unterschieden sich stark hinsichtlich der Selbsteinschätzung des Arztes oder Patienten, des Zeitpunkts und der verwendeten Methode, sodass kein Gesamturteil abgegeben werden konnte. Die Überprüfung kam zu dem Schluss, dass die Toxizität verschiedener Strahlentherapieschemata vergleichbar war. Allerdings fehlte in den eingeschlossenen Studien die Erfassung und Berichterstattung über frühe Toxizität. Das Fehlen früher Toxizitätsdaten bedeutet, dass die aktuellen Erkenntnisse für die klinische Entscheidungsfindung in dieser Patientengruppe nicht ausreichen.

Studiendesign: Die Patienten werden vor Beginn der palliativen Strahlentherapie zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten 1:1 zwischen zwei unterschiedlichen Strahlentherapie-Dosisfraktionen randomisiert: 30 Gy/10 F oder 20 Gy/4 F. Ärzte und Patienten sind gegenüber der Randomisierung nicht blind.

2.1 Systemische Therapie Patienten können während der Strahlentherapie eine Chemotherapie, eine Immuntherapie und eine gezielte Therapie erhalten.

2.2 Stichprobengröße und Zeitrahmen der Studie Laut dem dänischen Lungenkrebsregister befinden sich 50 % der 4700 jährlich diagnostizierten Lungenkrebspatienten im fortgeschrittenen Stadium. Davon soll ein Drittel von einer palliativen Thorax-Strahlentherapie profitieren und davon werden jedes Jahr voraussichtlich 400 Patienten (~50 %) in die Studie aufgenommen. Da 1184 aufeinanderfolgende Patienten erforderlich sind (siehe Kapitel 7), wird die Studie voraussichtlich über einen Zeitraum von drei Jahren Patienten aufnehmen. Angesichts der erklärten Unterstützung aller dänischen Strahlentherapiezentren wird dies als realistischer Zeitrahmen angesehen.

Nach Abschluss der Studie ist für alle Patienten eine dreiwöchige Nachbeobachtung nach Beginn der Strahlentherapie vorgesehen. Zu diesem Zeitpunkt werden Daten für die primäre Analyse gesammelt. Weitere Analysen werden 1 und 3 Jahre nach der Aufnahme des letzten Patienten durchgeführt. Die Daten werden 15 Jahre nach Aufnahme des letzten Patienten in Datenbanken gespeichert.

Planung der Strahlentherapie-Behandlung 3.1 Ziel und gefährdete Organe Das Bruttotumorvolumen (GTV) wird vom überweisenden Onkologen auf der Grundlage eines planenden CT-Scans und, falls verfügbar, eines diagnostischen PET/CT-Scans definiert. Der Onkologe wird im CRF vermerken, ob der GTV alle aktiven bösartigen Erkrankungen im Thorax vollständig oder nur teilweise umfasst. Das klinische Zielvolumen (CTV) ist identisch mit dem GTV und daher nicht abgegrenzt.

Rückenmark oder Rückenmarkskanal, gesamte Lunge, Herz und Speiseröhre werden für alle Patienten auf der Grundlage der Leitlinien in [5,6] abgegrenzt. Das Herz wird kranial durch die Teilung des Truncus pulmonalis begrenzt. Die Speiseröhre wird vom Cartilago criocoideum bis zum gastroösophagealen Übergang abgegrenzt.

3.2 Dosisplanung Patienten werden mit konformen Behandlungsplänen behandelt, konventionell oder intensitätsmoduliert.

Teilnehmer: Patienten mit Lungenkrebs im Stadium III–IV, die für eine kurative Behandlung nicht geeignet sind und zur palliativen Strahlentherapie entweder allein oder zusätzlich zur systemischen Behandlung überwiesen werden.

5.1 Beurteilungen während der Behandlung und Nachsorge 5.1.1 Zu erwartende Nebenwirkungen Palliative RT birgt das Risiko von Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schmerzen und Schmerzen im Hals und in der Brust, Rötung der Haut im bestrahlten Bereich sowie trockenen Husten und Atemnot.

5.1.2 Bewertung der Symptome und Lebensqualität Die Symptombewertungen zu Ösophagitis, Husten, Schmerzen, Atemnot, bronchopulmonaler Blutung, Leistungsstatus und Lebensqualität werden zu Studienbeginn, am Ende der Behandlung, 2 Wochen, 3 Wochen, 8–10 Wochen und 6 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie registriert. Wenn der Patient Symptome aufweist, die einer klinischen Beurteilung bedürfen, erhält der Patient einen Termin bei einem Arzt. Alle Komplikationen (Nebenwirkungen) werden gemäß NCI-CTCAE v 5.0 bei allen Nachuntersuchungen oder Anrufen bewertet [7]. Eine Übersicht über CTCAE v 5.0 finden Sie in Anhang C. Tabelle 6.1 zeigt den Bewertungsplan für den Versuch. Symptombewertungen zu Ösophagitis, Husten, Schmerzen, Dyspnoe, bronchopulmonaler Blutung und Beurteilung des Leistungsstatus werden während des Patientenbesuchs vor Ort zu Studienbeginn, am Ende der Behandlung, 8–10 Wochen nach der Behandlung und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung registriert. Nach 2 Wochen und 3 Wochen werden die Symptomwerte per Telefonanruf registriert. Fragebögen zur Registrierung der Lebensqualität werden vom Patienten vor Ort zu Studienbeginn, am Ende der Behandlung, 8–10 Wochen nach Abschluss der Behandlung und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung ausgefüllt. Darüber hinaus werden am Ende der Behandlung zwei Fragebögen zur Registrierung der Lebensqualität ausgehändigt, die zwei Wochen und drei Wochen nach Abschluss der Behandlung auszufüllen sind. Während der Telefongespräche nach 2 Wochen und 3 Wochen wird der Patient daran erinnert, den Fragebogen auszufüllen. Die Fragebögen werden beim Vor-Ort-Besuch 8–10 Wochen nach der Behandlung gesammelt. Ein oder beide Telefongespräche nach 2 Wochen und 3 Wochen können durch Besuche vor Ort ersetzt werden.

Nach dem Ende des studienspezifischen Besuchs werden die Patienten alle drei Monate gemäß den Richtlinien der dänischen Gesundheitsbehörden untersucht. Bei jeder Gelegenheit wird eine Bewertung der Toxizität durchgeführt. Studienende ist 3 Jahre nach Beginn der Strahlentherapie.

5.2 Lebensqualität Um die Lebensqualität (QoL) der Teilnehmer während der Nachuntersuchung zu untersuchen, werden sie gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen. Es wird der Fragebogen EuroQoL 5D (EQ-5D-5L) verwendet.

Statistische Überlegungen und geplante Datenanalysen 6.1 Berechnung der Stichprobengröße für den primären Endpunkt – akute Ösophagitis Der primäre Endpunkt der Studie ist die Verringerung der frühen ösophagealen Toxizität, die zwei Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie beurteilt wird. Die Forscher gehen davon aus, dass 50 % der Patienten, die die Standardbehandlung (30 Gy in 10 Fraktionen) erhalten, im Vergleich zu ihrem Ausgangswert vor der Behandlung an einer Ösophagitis Grad 2 oder schlimmer erkranken. Eine Reduzierung der akuten Toxizität um 10 %-Punkte durch die experimentelle Behandlung (Odds Ratio zwischen den Armen von 0,67) wäre klinisch bedeutsam und würde eine Änderung der Praxis für diese Patientengruppe rechtfertigen. Dies entspricht einer erwarteten Rate akuter Ösophagitis von 40 % im Versuchsarm. Bei einer Leistung von 90 % und einer 2-seitigen Typ-1-Fehlerrate von 5 % sind 1184 Patienten erforderlich (unter der Annahme einer 1:1-Zuteilung zwischen den Behandlungsarmen und unter Berücksichtigung eines Verlusts von 10 % bei der Nachbeobachtung). Es gibt einige klinische Hinweise darauf, dass ösophageale Toxizität vor allem bei Patienten mit zentral gelegenen Tumoren auftritt (bei denen eine palliative Strahlentherapie zur Bestrahlung mediastinaler Strukturen führt). Diese Patienten machen etwa zwei Drittel der Patientenpopulation für palliative Strahlentherapie aus. Eine Ösophagitis-Inzidenz von 70 % bei diesen Patienten (und etwa 10 % bei Patienten mit peripheren Tumoren) steht im Einklang mit der beobachteten Gesamttoxizitätsrate. Die Aufnahme von 790 Patienten mit zentralen Tumoren in die Studie wird zu einer Nachweisfähigkeit von >95 % führen und eine Reduzierung der Toxizität um 15 % von 70 % auf 55 % in dieser Untergruppe nachweisen (was einer Gesamtreduzierung von 10 % entspricht, wenn man von einer sehr begrenzten Wirkung ausgeht). bei Patienten mit peripheren Tumoren). Alternativ besteht eine Leistungsfähigkeit von fast 80 %, um eine Toxizitätsreduktion um 10 % in der zentralen Tumoruntergruppe festzustellen. Solche Untergruppenanalysen werden vollständig explorativ sein. Alle Stichprobengrößen- und Trennschärfeberechnungen für den primären Endpunkt basieren auf Zweigruppen-Chi-Quadrat-Tests (kontinuitätskorrigiert) mit gleichen Anteilen.

6.2 Nichtunterlegenheit des Gesamtüberlebens Die derzeit beste Evidenz weist darauf hin, dass sich das Gesamtüberleben bei kürzeren im Vergleich zu längeren palliativen Behandlungsschemata nicht unterscheiden sollte, auch wenn die Literatur dazu nicht schlüssig ist. Die vorgeschlagene Studie wird in der Lage sein, die Nichtunterlegenheit des kurzen (experimentellen) Behandlungsarms im Vergleich zur Standardbehandlung zu testen: Unter der Annahme eines mittleren OS von 4,2 Monaten, Einschluss von 1184 Patienten über 3 Jahre (mit einem Jahr zusätzlicher Nachbeobachtung). up) bietet etwa 90 % Aussagekraft, um zu testen, ob das mittlere OS im experimentellen Arm höchstens 3 Wochen kürzer ist als im Standardarm (einseitiges Signifikanzniveau von 95 %). Leistungsberechnungen für das Gesamtüberleben basieren auf dem Proportional-Hazards-Modell von Cox.

6.3 Geplante Datenanalysen Alle Analysen werden auf einer Intention-to-Treat-Basis (ITT) durchgeführt. Die primäre Endpunktanalyse findet statt, sobald alle eingeschlossenen Patienten die primäre Endpunktbewertung erreicht haben (2 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie). Ein multivariates logistisches Regressionsmodell wird verwendet, um die Raten einer akuten Ösophagitis Grad 2+ in den beiden Behandlungsarmen zu vergleichen, angepasst an Stratifizierungsfaktoren. Die Robustheit des primären Endpunkts hinsichtlich des Zeitpunkts der Ösophagitis-Beurteilung wird in Sekundäranalysen untersucht, wobei die beiden Arme im Hinblick auf die Ösophagitis-Raten 3 Wochen nach Therapieende sowie die Ösophagitis-Raten 4 Wochen nach Therapiebeginn (zwei Wochen) verglichen werden nach Therapieende im Standardarm und drei Wochen nach Therapieende im experimentellen Arm). Der Signifikanztest erfolgt zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 95 %.

Die Analyse sekundärer Endpunkte hängt von der für jeden Endpunkt erforderlichen Nachverfolgung ab; wobei die meisten Endpunkte (Lebensqualität, Bewertung des Ansprechens) zum Zeitpunkt der primären Analyse verfügbar waren und die erste Analyse des Gesamtüberlebens ein Jahr nach der Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt wurde.

6.4 Randomisierung

• Die Patienten werden vor der Randomisierung nach Behandlungseinrichtung, Leistungsstatus 0/1 gegenüber 2 und Histologie (kleinzelliges Karzinom vs. Plattenepithelkarzinom vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom) geschichtet.
• Die Patienten werden 1:1 zwischen den beiden unterschiedlichen Strahlentherapie-Dosisfraktionierungen randomisiert