Palliativ radioterapi til lungekræft Et randomiseret multicenter fase III-studie (PARAT)

Baggrund 1.1 Strålebehandling ved lungekræft Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den førende årsag til kræftrelateret død hos både mænd og kvinder [1]. I stadium IV sygdom giver platinbaseret kemoterapi en median samlet overlevelse (OS) på 8-10 måneder [2]. Ved diagnosen har mere end 50 % af patienterne fjernmetastaser. Fyrre procent har tegn eller symptomer, der stammer fra thorax: dyspnø, hoste, hæmoptyse, tilbagevendende lungebetændelse eller brystsmerter [3]. Palliativ thoraxstrålebehandling kan lindre symptomer, der stammer fra intra-thorax malignitet og forbedrer livskvaliteten (QoL) hos cirka en tredjedel af patienterne [4]. Det bruges i stigende grad i daglig klinisk praksis som et alternativ til kemoterapi hos patienter uden lokale symptomer med det formål at forlænge livet og undgå lokale thoraxsymptomer. Derudover bruges palliativ strålebehandling til at lindre symptomer, før systemisk behandling påbegyndes (kemoterapi, målrettede midler, immunterapi osv.). I sidstnævnte tilfælde er det vigtigt ikke at forsinke den systemiske behandling unødvendig med lange strålebehandlingsplaner. Et optimalt strålebehandlingsregime vil således lindre symptomer med minimal toksicitet og tage hensyn til patientens tidsinvestering, samt være foreneligt med eventuelle yderligere behandlinger. I et nyligt retrospektivt studie af 159 konsekutive danske NSCLC-patienter, som modtog palliativ thoraxstrålebehandling (2010-11), var median overlevelse 4,2 måneder. En tredjedel af patienterne døde inden for to måneder og 22 % inden for 30 dage [5]. Dette understreger yderligere vigtigheden af ​​ikke at udsætte patienter for langvarige, toksiske behandlinger i deres sidste leveår. En nylig Cochrane-gennemgang [6] fandt, at der ikke var konsistent bevis for, at længere, mere fraktioneret strålebehandlingsregimer gav bedre eller mere holdbar palliation end kortere regimer. Endvidere var der ingen signifikant overlevelsesfordel forbundet med længere regimer med højere biologiske stråledoser.

Den mest almindelige akutte toksicitet er øsofagitis. Det er ofte ikke teknisk muligt at undgå højdosis eksponering for spiserøret på grund af mållokaliseringen i nærheden af ​​mediastinum. Strålingsinduceret øsofagitis er oftest en reversibel tilstand. Det kompromitterer imidlertid synke på grund af smerte, forårsager vægttab og forringelse af præstationstilstanden (PS) og QoL på et sårbart tidspunkt for patienten, og det kan påvirke muligheden for at modtage yderligere anti-neoplastisk behandling. Cochrane-gennemgangen fandt, at op til 50 % af patienterne, der fik palliativ thoraxstrålebehandling, rapporterede om alvorlig øsofagitis. Undersøgelserne var meget forskellige med hensyn til læge- eller patient-selvvurdering, timing og den anvendte metode, og der kunne ikke foretages en samlet vurdering. Gennemgangen konkluderede, at toksiciteten var sammenlignelig mellem forskellige strålebehandlingsregimer. Imidlertid manglede registrering og rapportering af tidlig toksicitet i de inkluderede undersøgelser. Dette fravær af tidlige toksicitetsdata betyder, at den nuværende evidens er utilstrækkelig til klinisk beslutningstagning i denne patientgruppe.

Studiedesign Patienterne vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen forud for påbegyndelse af palliativ strålebehandling. Efter at have underskrevet informeret samtykke vil patienterne blive randomiseret 1:1 mellem to forskellige strålebehandlingsdosisfraktioner: 30 Gy/10 F eller 20 Gy/4 F. Læger og patienter vil ikke blive blindet for randomiseringen.

2.1 Systemisk terapi Patienter kan modtage kemoterapi, immunterapi og målrettet terapi under strålebehandling.

2.2 Undersøgelsens stikprøvestørrelse og tidsramme Ifølge Dansk Lungekræftregister er 50 % af de 4700 lungekræftpatienter, der diagnosticeres årligt, i fremskreden fase. Af disse formodes en tredjedel at have gavn af palliativ thoraxstrålebehandling, og af disse forventes 400 patienter (~50%) at blive indskrevet i forsøget hvert år. Da der er behov for 1184 på hinanden følgende patienter (se kapitel 7), forventes undersøgelsen at inkludere patienter over en 3-årig periode. Givet den erklærede støtte fra alle danske strålebehandlingscentre anses dette for at være en realistisk tidsramme.

Efter afslutning af undersøgelsen vil 3 ugers opfølgning efter påbegyndelse af strålebehandling være tilladt for alle patienter, hvorefter data vil blive indsamlet til primær analyse. Yderligere analyse vil blive udført 1 og 3 år efter den sidste patient er indskrevet. Data opbevares i databaser 15 år efter, at sidste patient er inkluderet.

Planlægning af strålebehandlingsbehandling 3.1 Mål og risikoorganer Bruttotumorvolumen (GTV) defineres af den henvisende onkolog ud fra en planlægnings-CT-scanning og, hvis tilgængelig, en diagnostisk PET/CT-skanning. Onkologen vil i CRF notere, om GTV helt eller kun delvist omfatter al aktiv malign sygdom i thorax. Det kliniske målvolumen (CTV) er identisk med GTV'et og derfor ikke afgrænset.

Rygmarv eller rygmarvskanal, total lunge, hjerte og spiserør er afgrænset for alle patienter ud fra retningslinjerne i [5,6]. Hjertet er kranialt begrænset defineret af opdelingen af ​​truncus pulmonalis. Spiserøret er afgrænset fra cartilago criocoideum til den gastro-øsofageale forbindelse.

3.2 Dosisplanlægning Patienter behandles med konforme behandlingsplaner, konventionel eller intensitetsmoduleret.

Deltagere Patienter med lungekræft stadium III-IV, der ikke er egnet til helbredende behandling, henvises til palliativ strålebehandling enten alene eller som supplement til systemisk behandling.

5.1 Evalueringer under behandling og opfølgning 5.1.1 Forventede bivirkninger Palliativ RT medfører en risiko for bivirkninger, herunder træthed, smerter og ømhed i hals og bryst, rødme af huden i det bestrålede område og tør hoste og dyspnø.

5.1.2 Scoring af symptomer og livskvalitet. Symptomscore for øsofagitis, hoste, smerter, dyspnø, bronkopulmonal blødning, præstationsstatus og livskvalitet vil blive registreret ved baseline, behandlingsslut, 2 uger, 3 uger, 8-10 uger og 6 måneder efter afslutning af strålebehandling. Hvis patienten har symptomer, som kræver klinisk vurdering, vil patienten få en tid hos en læge. Alle komplikationer (bivirkninger) vil blive evalueret i henhold til NCI-CTCAE v 5.0 under alle opfølgende besøg eller opkald [7]. Se appendiks C for en oversigt over CTCAE v 5.0. Tabel 6.1 viser evalueringsplanen for forsøget. Symptomscore på øsofagitis, hoste, smerter, dyspnø, bronkopulmonal blødning og vurdering af præstationsstatus vil blive registreret under patientbesøget på stedet ved baseline, behandlingsslut, 8-10 uger efter behandling og 6 måneder efter behandlingsafslutning. Efter 2 uger og 3 uger vil symptomscore blive registreret ved et telefonopkald. Spørgeskemaer til registrering af QoL vil blive udfyldt på stedet af patienten ved baseline, afslutning af behandlingen, 8-10 uger efter afsluttet behandling og 6 måneder efter afsluttet behandling. Derudover udleveres to spørgeskemaer til registrering af QoL, der skal udfyldes 2 uger og 3 uger efter endt behandling, ved behandlingens afslutning. Under telefonopkaldene efter 2 uger og 3 uger vil patienten blive mindet om at udfylde spørgeskemaet. Spørgeskemaerne vil blive indsamlet ved besøget på stedet 8-10 uger efter behandlingen. Et eller begge telefonopkald efter 2 uger og 3 uger kan erstattes af besøg på stedet.

Efter afslutningen af ​​det undersøgelsesspecificerede besøg vil patienter blive tilset hver 3. måned efter Sundhedsstyrelsens retningslinjer. Evaluering af toksicitet vil blive udført ved enhver lejlighed. Afslutning af studiet er 3 år efter påbegyndelse af strålebehandling.

5.2 Livskvalitet For at undersøge deltagernes livskvalitet (QoL) under opfølgningen, vil de blive bedt om at udfylde et QoL-spørgeskema. EuroQoL 5D (EQ-5D-5L) spørgeskemaet vil blive brugt.

Statistiske overvejelser og planlagte dataanalyser 6.1 Prøvestørrelsesberegning for primært endepunkt - akut øsofagitis Det primære endepunkt for undersøgelsen er reduktion i tidlig oesophageal toksicitet, vurderet to uger efter afslutning af strålebehandling. Efterforskerne antager, at 50 % af patienterne, der modtager standardbehandlingen (30 Gy i 10 fraktioner), vil opleve grad 2 eller værre øsofagitis sammenlignet med deres baseline før behandlingen. En reduktion i akut toksicitet på 10%-point med den eksperimentelle behandling (oddsforhold mellem arme på 0,67) vil være klinisk meningsfuld og vil retfærdiggøre en ændring af praksis for denne patientgruppe. Dette svarer til en forventet 40 % forekomst af akut øsofagitis i forsøgsarmen. Med 90 % effekt og en 2-sidet type 1 fejlrate på 5 %, vil der være behov for 1184 patienter (forudsat 1:1 allokering mellem behandlingsarme og inkorporering af et tab på 10 % til opfølgning). Der er nogle kliniske indikationer på, at esophageal-relateret toksicitet hovedsageligt vil ses hos patienter med centralt placerede tumorer (hvor palliativ strålebehandling resulterer i bestråling af mediastinale strukturer). Disse patienter udgør cirka to tredjedele af patientpopulationen for palliativ strålebehandling. En forekomst af øsofagitis på 70 % hos disse patienter (og ~10 % hos patienter med perifere tumorer) er i overensstemmelse med den observerede samlede toksicitetsrate. Indskrivning af 790 patienter med centrale tumorer i undersøgelsen vil resultere i >95 % evne til at detektere en 15 %-point reduktion af toksicitet i denne undergruppe, fra 70 % til 55 % (i overensstemmelse med en samlet reduktion på 10 %, forudsat meget begrænset effekt hos patienter med perifere tumorer). Alternativt vil der være næsten 80 % kraft til at påvise en 10 %-points toksicitetsreduktion i den centrale tumorundergruppe. Enhver sådan undergruppeanalyser vil være fuldstændig undersøgende. Alle prøvestørrelser og effektberegninger for det primære endepunkt er baseret på to-gruppe chi-kvadrattest (kontinuitetskorrigeret) af lige store proportioner.

6.2 Non-inferioritet af samlet overlevelse Aktuel bedste evidens indikerer, at den samlede overlevelse ikke bør være anderledes med kortere sammenlignet med længere palliative behandlingsregimer, selvom litteraturen ikke er afgørende. Den foreslåede undersøgelse vil have beføjelse til at teste for non-inferioritet af den korte (eksperimentelle) behandlingsarm sammenlignet med standardbehandlingen: Forudsat en median OS på 4,2 måneder, inklusion af 1184 patienter over 3 år (med et års yderligere opfølgning- op) vil give cirka 90 % kraft til at teste, at median OS i den eksperimentelle arm højst er 3 uger kortere end i standardarmen (ensidigt signifikansniveau på 95 %). Effektberegninger for den samlede overlevelse er baseret på Cox's model for proportional hazards.

6.3 Planlagte dataanalyser Alle analyser vil blive udført på grundlag af intention to treat (ITT). Den primære endepunktsanalyse vil finde sted, når alle tilmeldte patienter har nået den primære endepunktsvurdering (2 uger efter afslutning af strålebehandling). En multivariat logistisk regressionsmodel vil blive brugt til at sammenligne graden af ​​grad 2+ akut øsofagitis i de to behandlingsarme, justeret for stratifikationsfaktorer. Robustheden af ​​det primære endepunkt i forhold til tidspunktet for vurdering af øsofagitis vil blive undersøgt i sekundære analyser, hvor de to arme sammenlignes med øsofagitisrater 3 uger efter endt behandling samt øsofagitisrater 4 uger efter behandlingsstart (to uger) efter endt terapi i standardarmen og tre uger efter endt terapi i den eksperimentelle arm). Signifikanstestning vil være tosidet med et signifikansniveau på 95%.

Analyse af sekundære endepunkter vil afhænge af den nødvendige opfølgning for hvert endepunkt; med de fleste endepunkter (QoL, responsvurdering) tilgængelige på tidspunktet for den primære analyse, og indledende analyse af den samlede overlevelse udført et år efter randomisering af den endelige patient.

6.4 Randomisering

• Patienterne stratificeres før randomisering efter behandlingsinstitution, præstationsstatus 0/1 versus 2 og histologi (småcellet karcinom vs squamoscellekarcinom vs non-squamoscellekarcinom).
• Patienterne vil blive randomiseret 1:1 mellem de to forskellige strålebehandlingsdosisfraktioner