Palliativ radioterapi mot lungcancer En randomiserad multicenter fas III-studie (PARAT)

Bakgrund 1.1 Strålbehandling vid lungcancer Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död hos både män och kvinnor [1]. Platinabaserad kemoterapi ger i stadium IV sjukdomen en medianöverlevnad (OS) på 8-10 månader [2]. Vid diagnosen har mer än 50 % av patienterna fjärrmetastaser. Fyrtio procent har tecken eller symtom som härrör från bröstkorgen: dyspné, hosta, hemoptys, återkommande lunginflammation eller bröstsmärtor [3]. Palliativ thoracal strålbehandling kan lindra symtom som härrör från intra-thorax malignitet och förbättrar livskvaliteten (QoL) hos cirka en tredjedel av patienterna [4]. Det används alltmer i daglig klinisk praxis som ett alternativ till kemoterapi hos patienter utan lokala symtom i syfte att förlänga livet och undvika lokala bröstkorgssymtom. Dessutom används palliativ strålbehandling för att lindra symtom innan systemisk behandling påbörjas (kemoterapi, målinriktade medel, immunterapi, etc). I det senare fallet är det viktigt att inte fördröja den systemiska behandlingen onödig med långa scheman för strålbehandling. En optimal strålbehandlingsregim kommer således att lindra symtom med minimal toxicitet och beakta patientens tidsinvestering, samt vara kompatibel med eventuella ytterligare behandlingar som ges. I en nyligen genomförd retrospektiv studie av 159 på varandra följande danska NSCLC-patienter som fick palliativ thorax strålbehandling (2010-11) var medianöverlevnaden 4,2 månader. En tredjedel av patienterna dog inom två månader och 22 % inom 30 dagar [5]. Detta understryker ytterligare vikten av att inte utsätta patienter för långvariga, toxiska behandlingar under deras sista levnadsår. En nyligen genomförd Cochrane-granskning [6] fann att det inte fanns några konsekventa bevis för att längre, mer fraktionerad strålbehandlingsregimer gav bättre eller mer hållbar palliation än kortare kurer. Dessutom fanns det ingen signifikant överlevnadsfördel förknippad med längre kurer med högre biologiska stråldoser.

Den vanligaste akuta toxiciteten är esofagit. Det är ofta inte tekniskt möjligt att undvika högdosexponering för matstrupen på grund av mållokaliseringen i närheten av mediastinum. Strålningsinducerad esofagit är oftast ett reversibelt tillstånd. Det äventyrar dock sväljning på grund av smärta, orsakar viktminskning och försämring av prestationstillståndet (PS) och QoL vid en sårbar tidpunkt för patienten, och det kan påverka möjligheten att få ytterligare antineoplastisk behandling. Cochrane-granskningen fann att upp till 50 % av patienterna som fick palliativ thoraxstrålning rapporterade allvarlig esofagit. Studierna skilde sig mycket åt när det gäller läkares eller patientens självbedömning, timing och den använda metoden, och ingen övergripande bedömning kunde göras. Granskningen drog slutsatsen att toxiciteten var jämförbar mellan olika strålbehandlingsregimer. Registrering och rapportering av tidig toxicitet saknades dock i de inkluderade studierna. Denna frånvaro av tidiga toxicitetsdata betyder att den aktuella evidensen är otillräcklig för kliniskt beslutsfattande i denna patientgrupp.

Studiedesign Patienterna kommer att bjudas in att delta i studien innan palliativ strålbehandling påbörjas. Efter att ha undertecknat informerat samtycke kommer patienterna att randomiseras 1:1 mellan två olika strålbehandlingsdosfraktioner: 30 Gy/10 F eller 20 Gy/4 F. Läkare och patienter kommer inte att bli blinda för randomiseringen.

2.1 Systemisk terapi Patienter kan få kemoterapi, immunterapi och riktad terapi under strålbehandling.

2.2 Studiens urvalsstorlek och tidsram Enligt det danska lungcancerregistret är 50 % av de 4700 lungcancerpatienter som diagnostiseras årligen i ett framskridet stadium. Av dessa förväntas en tredjedel dra nytta av palliativ thoraxstrålbehandling och av dessa förväntas 400 patienter (~50%) att inkluderas i studien varje år. Eftersom 1184 på varandra följande patienter krävs (se kapitel 7) förväntas studien inkludera patienter under en 3-årsperiod. Med tanke på det deklarerade stödet från alla danska strålbehandlingscentra anses detta vara en realistisk tidsram.

Efter avslutad studie kommer 3 veckors uppföljning efter påbörjad strålbehandling att tillåtas för alla patienter, då data kommer att samlas in för primär analys. Ytterligare analys kommer att utföras 1 och 3 år efter att den sista patienten inskrivits. Data kommer att lagras i databaser 15 år efter att den sista patienten inkluderats.

Planering av strålbehandlingsbehandling 3.1 Mål och organ i riskzonen Bruttotumörvolymen (GTV) definieras av den remitterande onkologen utifrån en planerad datortomografi, och om tillgängligt, en diagnostisk PET/CT-skanning. Onkologen kommer att notera i CRF om GTV helt eller endast delvis omfattar all aktiv malign sjukdom i bröstkorgen. Den kliniska målvolymen (CTV) är identisk med GTV och därför inte avgränsad.

Ryggmärg eller ryggradskanal, total lunga, hjärta och matstrupe är avgränsade för alla patienter utifrån riktlinjerna i [5,6]. Hjärtat är kraniellt begränsat definierat av uppdelningen av truncus pulmonalis. Matstrupen är avgränsad från cartilago criocoideum till den gastro-esofageala förbindelsen.

3.2 Dosplanering Patienter behandlas med konforma behandlingsplaner, konventionella eller intensitetsmodulerade.

Deltagare Patienter med lungcancer stadium III-IV som inte lämpar sig för kurativ behandling, remitteras till palliativ strålbehandling antingen ensam eller som komplement till systemisk behandling.

5.1 Utvärderingar under behandling och uppföljning 5.1.1 Förväntade biverkningar Palliativ RT medför en risk för biverkningar inklusive trötthet, smärta och ömhet i svalg och bröst, hudrodnad i det bestrålade området samt torrhosta och andnöd.

5.1.2 Betygsättning av symtom och livskvalitet Symtompoäng på esofagit, hosta, smärta, dyspné, bronkopulmonell blödning, prestationsstatus och livskvalitet kommer att registreras vid baslinjen, behandlingens slut, 2 veckor, 3 veckor, 8-10 veckor och 6 månader efter avslutad strålbehandling. Om patienten har symtom som behöver klinisk bedömning får patienten en tid hos en läkare. Alla komplikationer (biverkningar) kommer att utvärderas enligt NCI-CTCAE v 5.0 under alla uppföljningsbesök eller samtal [7]. Se bilaga C för en översikt över CTCAE v 5.0. Tabell 6.1 visar utvärderingsplanen för försöket. Symtompoäng på esofagit, hosta, smärta, dyspné, bronkopulmonell blödning och bedömning av prestationsstatus kommer att registreras under patientbesöket på plats vid baslinjen, behandlingens slut, 8-10 veckor efter behandling och 6 månader efter avslutad behandling. Efter 2 veckor och 3 veckor kommer symtompoäng att registreras genom ett telefonsamtal. Frågeformulär för registrering av QoL kommer att fyllas i på plats av patienten vid baslinjen, behandlingens slut, 8-10 veckor efter avslutad behandling och 6 månader efter avslutad behandling. Dessutom kommer två enkäter för registrering av QoL som ska fyllas i 2 veckor och 3 veckor efter avslutad behandling att delas ut i slutet av behandlingen. Under telefonsamtalen vid 2 veckor och 3 veckor kommer patienten att bli påmind om att fylla i frågeformuläret. Frågeformulären kommer att samlas in vid besöket på plats 8-10 veckor efter behandlingen. Ett eller båda telefonsamtal efter 2 veckor och 3 veckor kan ersättas med platsbesök.

Efter slutet av det studiespecifika besöket kommer patienter att ses var tredje månad enligt riktlinjerna från de danska hälsomyndigheterna. Utvärdering av toxicitet kommer att utföras vid varje tillfälle. Studiens slut är 3 år efter påbörjad strålbehandling.

5.2 Livskvalitet För att undersöka deltagarnas livskvalitet (QoL) under uppföljningen kommer de att ombes fylla i ett QoL-enkät. Frågeformuläret EuroQoL 5D (EQ-5D-5L) kommer att användas.

Statistiska överväganden och planerade dataanalyser 6.1 Provstorleksberäkning för primär endpoint - akut esofagit Det primära studiens endpoint är minskning av tidig esofageal toxicitet, utvärderad två veckor efter avslutad strålbehandling. Utredarna antar att 50 % av patienterna som får standardbehandlingen (30 Gy i 10 fraktioner) kommer att uppleva grad 2 eller värre esofagit, jämfört med deras baslinje före behandlingen. En minskning av akut toxicitet med 10 %-poäng med den experimentella behandlingen (oddsförhållande mellan armar på 0,67) kommer att vara kliniskt meningsfullt och kommer att motivera en förändring av praxis för denna patientgrupp. Detta motsvarar en förväntad frekvens på 40 % av akut esofagit i den experimentella armen. Med 90 % effekt och en dubbelsidig typ 1 felfrekvens på 5 %, kommer 1184 patienter att behövas (förutsatt att 1:1 tilldelningar mellan behandlingsarmarna och inkluderande 10 % förlust för uppföljning). Det finns några kliniska indikationer på att esofagusrelaterad toxicitet främst kommer att ses hos patienter med centralt belägna tumörer (där palliativ strålbehandling resulterar i bestrålning av mediastinumstrukturer). Dessa patienter utgör cirka två tredjedelar av patientpopulationen för palliativ strålbehandling. En incidens av esofagit på 70 % hos dessa patienter (och ~10 % hos patienter med perifera tumörer) överensstämmer med den observerade totala toxicitetsfrekvensen. Att registrera 790 patienter med centrala tumörer i studien kommer att resultera i >95 % förmåga att upptäcka en 15 %-poängs minskning av toxicitet i denna undergrupp, från 70 % till 55 % (överensstämmer med en total minskning på 10 %, förutsatt mycket begränsad effekt hos patienter med perifera tumörer). Alternativt kommer det att finnas nästan 80 % kraft för att upptäcka en 10 %-poängs toxicitetsreduktion i den centrala tumörundergruppen. Alla sådana undergruppsanalyser kommer att vara helt utforskande. Alla provstorlekar och effektberäkningar för den primära endpointen är baserade på två-grupps chi-kvadrattest (kontinuitetskorrigerad) med lika proportioner.

6.2 Non-inferiority av total överlevnad Aktuellt bästa bevis tyder på att den totala överlevnaden inte bör vara annorlunda med kortare jämfört med längre palliativa behandlingsregimer, även om litteraturen inte är avgörande. Den föreslagna studien kommer att ha befogenhet att testa för icke-underlägsenhet hos den korta (experimentella) behandlingsarmen jämfört med standardbehandlingen: Med antagande av en median OS på 4,2 månader, inkludering av 1184 patienter över 3 år (med ytterligare ett års uppföljning- upp) ger cirka 90 % kraft att testa att median-OS i den experimentella armen är högst 3 veckor kortare än i standardarmen (ensidig signifikansnivå på 95 %). Effektberäkningar för total överlevnad baseras på Coxs modell för proportionella faror.

6.3 Planerade dataanalyser Alla analyser kommer att utföras på basis av ITT (Intention to Treat). Den primära endpoint-analysen kommer att äga rum när alla inskrivna patienter har nått den primära endpoint-bedömningen (2 veckor efter avslutad strålbehandling). En multivariat logistisk regressionsmodell kommer att användas för att jämföra frekvensen av grad 2+ akut esofagit i de två behandlingsarmarna, justerad för stratifieringsfaktorer. Robustheten hos den primära endpointen för tidpunkten för esofagitbedömning kommer att undersökas i sekundära analyser, där de två armarna jämförs med avseende på esofagitfrekvensen 3 veckor efter avslutad behandling samt esofagitfrekvensen 4 veckor efter behandlingens start (två veckor). efter avslutad terapi i standardarmen och tre veckor efter avslutad terapi i den experimentella armen). Signifikanstestning kommer att vara dubbelsidig, med en signifikansnivå på 95 %.

Analys av sekundära endpoints kommer att bero på den uppföljning som krävs för varje endpoint; med de flesta endpoints (QoL, responsbedömning) tillgängliga vid tidpunkten för primär analys, och initial analys av total överlevnad utförd ett år efter randomisering av den slutliga patienten.

6.4 Randomisering

• Patienterna stratifieras före randomisering efter behandlingsinstitution, prestationsstatus 0/1 mot 2 och histologi (småcelligt karcinom vs skivepitelcancer vs icke-squamoscellscancer).
• Patienterna kommer att randomiseras 1:1 mellan de två olika strålbehandlingsdosfraktionerna