PAlliatywna radioterapia raka płuc Randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III (PARAT)

Wstęp 1.1 Radioterapia w raku płuca Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest główną przyczyną zgonów związanych z rakiem zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet [1]. W IV stadium choroby chemioterapia oparta na związkach platyny daje medianę przeżycia całkowitego (OS) wynoszącą 8-10 miesięcy [2]. W momencie rozpoznania ponad 50% pacjentów ma przerzuty odległe. Czterdzieści procent ma objawy przedmiotowe lub podmiotowe pochodzące z klatki piersiowej: duszność, kaszel, krwioplucie, nawracające zapalenie płuc lub ból w klatce piersiowej [3]. Paliatywna radioterapia klatki piersiowej może złagodzić objawy nowotworu wewnątrz klatki piersiowej i poprawić jakość życia (QoL) u około jednej trzeciej pacjentów [4]. Jest coraz częściej stosowana w codziennej praktyce klinicznej jako alternatywa dla chemioterapii u pacjentów bez objawów miejscowych w celu przedłużenia życia i uniknięcia miejscowych objawów w klatce piersiowej. Ponadto radioterapię paliatywną stosuje się w celu złagodzenia objawów przed rozpoczęciem leczenia systemowego (chemioterapia, leki celowane, terapia immunologiczna itp.). W tym ostatnim przypadku ważne jest, aby nie opóźniać leczenia systemowego z powodu długich schematów radioterapii. Optymalny schemat radioterapii będzie zatem łagodził objawy przy minimalnej toksyczności i uwzględniał czas poświęcony pacjentowi, a także był kompatybilny z wszelkimi dodatkowymi terapiami. W niedawnym retrospektywnym badaniu obejmującym 159 kolejnych duńskich pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali paliatywną radioterapię klatki piersiowej (2010-11), mediana przeżycia wyniosła 4,2 miesiąca. Jedna trzecia pacjentów zmarła w ciągu dwóch miesięcy, a 22% w ciągu 30 dni [5]. To jeszcze bardziej podkreśla znaczenie niepoddawania pacjentów długotrwałym, toksycznym zabiegom w ostatnim roku ich życia. Niedawny przegląd Cochrane [6] wykazał, że nie ma spójnych dowodów na to, że dłuższe, bardziej frakcjonowane schematy radioterapii dawały lepsze lub trwalsze leczenie paliatywne niż krótsze schematy. Ponadto nie było znaczącej przewagi w zakresie przeżycia związanej z dłuższymi schematami z wyższymi dawkami promieniowania biologicznego.

Najczęstszą toksycznością ostrą jest zapalenie przełyku. Często nie jest technicznie możliwe uniknięcie narażenia przełyku na wysokie dawki ze względu na lokalizację celu w pobliżu śródpiersia. Zapalenie przełyku wywołane promieniowaniem jest najczęściej stanem odwracalnym. Utrudnia jednak przełykanie z powodu bólu, powoduje utratę masy ciała oraz pogorszenie stanu sprawności (PS) i jakości życia w trudnym dla chorego momencie, a także może wpływać na możliwość dalszego leczenia przeciwnowotworowego. W przeglądzie Cochrane stwierdzono, że do 50% pacjentów otrzymujących paliatywną radioterapię klatki piersiowej zgłaszało ciężkie zapalenie przełyku. Badania różniły się znacznie pod względem samooceny lekarza lub pacjenta, czasu i zastosowanej metody, i nie można było dokonać ogólnej oceny. W przeglądzie stwierdzono, że toksyczność była porównywalna w przypadku różnych schematów radioterapii. Jednak we włączonych badaniach brakowało rejestrowania i zgłaszania wczesnej toksyczności. Brak danych dotyczących wczesnej toksyczności oznacza, że ​​obecne dowody są niewystarczające do podjęcia decyzji klinicznych w tej grupie pacjentów.

Projekt badania Pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu przed rozpoczęciem radioterapii paliatywnej. Po podpisaniu świadomej zgody pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch różnych frakcji dawek radioterapii: 30 Gy/10 F lub 20 Gy/4 F. Lekarze i pacjenci nie będą zaślepieni co do randomizacji.

2.1 Terapia systemowa W trakcie radioterapii pacjenci mogą otrzymać chemioterapię, immunoterapię oraz terapię celowaną.

2.2 Wielkość próby badawczej i ramy czasowe Według Duńskiego Rejestru Raka Płuca, 50% z 4700 pacjentów z rakiem płuca diagnozowanych co roku jest w zaawansowanym stadium. Spośród nich jedna trzecia ma odnieść korzyści z paliatywnej radioterapii klatki piersiowej, a 400 pacjentów (~50%) ma być włączonych do badania każdego roku. Ponieważ potrzebnych jest 1184 kolejnych pacjentów (patrz rozdział 7), oczekuje się, że badanie obejmie pacjentów przez okres 3 lat. Biorąc pod uwagę deklarowane wsparcie wszystkich duńskich ośrodków radioterapii, uważa się to za realistyczne ramy czasowe.

Po zamknięciu badania, wszyscy pacjenci będą mogli kontynuować 3-tygodniową obserwację po rozpoczęciu radioterapii, po czym zostaną zebrane dane do pierwotnej analizy. Dalsza analiza zostanie przeprowadzona po 1 i 3 latach od włączenia ostatniego pacjenta. Dane będą przechowywane w bazach danych przez 15 lat od uwzględnienia ostatniego pacjenta.

Planowanie leczenia radioterapią 3.1 Cel i narządy zagrożone Całkowita objętość guza (GTV) jest określana przez onkologa kierującego na podstawie planowego tomografii komputerowej oraz, jeśli jest dostępna, diagnostycznego skanu PET/TK. Onkolog odnotuje w CRF, czy GTV całkowicie lub tylko częściowo obejmuje wszystkie aktywne choroby nowotworowe w klatce piersiowej. Kliniczna objętość docelowa (CTV) jest identyczna z GTV, a zatem nie jest wyznaczona.

Rdzeń kręgowy lub kanał kręgowy, całe płuco, serce i przełyk wyznacza się dla wszystkich pacjentów w oparciu o wytyczne zawarte w [5,6]. Serce jest ograniczone czaszkowo przez podział truncus pulmonalis. Przełyk jest wytyczony od chrząstki chrząstkowej do połączenia żołądkowo-przełykowego.

3.2 Planowanie dawki Pacjenci są leczeni zgodnie z konformalnymi planami leczenia, konwencjonalnymi lub z modulacją intensywności.

Uczestnicy Chorzy na raka płuca w stopniu zaawansowania III-IV niekwalifikujący się do leczenia radykalnego, kierowani na radioterapię paliatywną samodzielnie lub jako dodatek do leczenia systemowego.

5.1 Oceny podczas leczenia i obserwacji 5.1.1 Spodziewane działania niepożądane Paliatywna RT wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, ból i bolesność w gardle i klatce piersiowej, zaczerwienienie skóry w miejscu napromieniania oraz suchy kaszel i duszność.

5.1.2 Ocena objawów i QoL Oceny objawów dotyczące zapalenia przełyku, kaszlu, bólu, duszności, krwotoku oskrzelowo-płucnego, stanu sprawności i QoL będą rejestrowane na początku leczenia, na końcu leczenia, 2 tygodnie, 3 tygodnie, 8-10 tygodni i 6 miesięcy po zakończeniu radioterapii. Jeśli u pacjenta występują objawy wymagające oceny klinicznej, zostanie on umówiony na wizytę lekarską. Wszystkie powikłania (skutki uboczne) będą oceniane zgodnie z NCI-CTCAE v 5.0 podczas wszystkich wizyt kontrolnych lub wezwań [7]. Patrz dodatek C, aby zapoznać się z przeglądem CTCAE v 5.0. Tabela 6.1 przedstawia plan oceny badania. Oceny objawów zapalenia przełyku, kaszlu, bólu, duszności, krwotoku oskrzelowo-płucnego oraz oceny stanu sprawności będą rejestrowane podczas wizyty na miejscu u pacjenta na początku leczenia, na końcu leczenia, 8-10 tygodni po leczeniu i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Po 2 i 3 tygodniach ocena objawów zostanie zarejestrowana przez telefon. Ankiety do rejestracji QoL będą wypełniane na miejscu przez pacjenta na początku leczenia, na końcu leczenia, 8-10 tygodni po zakończeniu leczenia i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dodatkowo na zakończenie leczenia zostaną rozdane dwa kwestionariusze do rejestracji QoL do wypełnienia po 2 tygodniach i 3 tygodniach po zakończeniu leczenia. Podczas rozmów telefonicznych po 2 i 3 tygodniach pacjent będzie przypominany o wypełnieniu kwestionariusza. Kwestionariusze zostaną zebrane podczas wizyty na miejscu po 8-10 tygodniach od leczenia. Jedna lub obie rozmowy telefoniczne po 2 i 3 tygodniach mogą zostać zastąpione wizytami na miejscu.

Po zakończeniu wizyty określonej w badaniu pacjenci będą przyjmowani co 3 miesiące zgodnie z wytycznymi duńskich władz ds. zdrowia. Ocena toksyczności będzie przeprowadzana przy każdej okazji. Koniec badania przypada na 3 lata po rozpoczęciu radioterapii.

5.2 Jakość życia Aby zbadać jakość życia (QoL) uczestników podczas obserwacji, zostaną oni poproszeni o wypełnienie kwestionariusza QoL. Wykorzystany zostanie kwestionariusz EuroQoL 5D (EQ-5D-5L).

Rozważania statystyczne i planowana analiza danych 6.1 Obliczenie wielkości próby dla pierwszorzędowego punktu końcowego – ostre zapalenie przełyku Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest zmniejszenie wczesnej toksyczności przełyku ocenianej dwa tygodnie po zakończeniu radioterapii. Badacze zakładają, że u 50% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie (30 Gy w 10 frakcjach) wystąpi zapalenie przełyku stopnia 2 lub gorszego w porównaniu z wartością wyjściową przed leczeniem. Zmniejszenie ostrej toksyczności o 10 punktów procentowych przy leczeniu eksperymentalnym (iloraz szans między ramionami 0,67) będzie miało znaczenie kliniczne i uzasadni zmianę praktyki w tej grupie pacjentów. Odpowiada to oczekiwanemu 40% wskaźnikowi ostrego zapalenia przełyku w grupie eksperymentalnej. Przy 90% mocy i dwustronnym poziomie błędu typu 1 na poziomie 5% potrzebnych będzie 1184 pacjentów (zakładając przydziały 1:1 między ramionami leczenia i uwzględniając 10% utratę do obserwacji). Istnieją przesłanki kliniczne, że toksyczność przełykowa będzie obserwowana głównie u pacjentów z guzami zlokalizowanymi centralnie (gdzie paliatywna radioterapia powoduje napromieniowanie struktur śródpiersia). Pacjenci ci stanowią około dwóch trzecich populacji pacjentów poddanych paliatywnej radioterapii. Częstość występowania zapalenia przełyku wynosząca 70% u tych pacjentów (i ~10% u pacjentów z guzami obwodowymi) jest zgodna z obserwowanym ogólnym wskaźnikiem toksyczności. Włączenie do badania 790 pacjentów z guzami centralnymi da >95% mocy wykrywania 15-punktowej redukcji toksyczności w tej podgrupie, z 70% do 55% (zgodne z ogólną redukcją o 10%, przy założeniu bardzo ograniczonego efektu u pacjentów z guzami obwodowymi). Alternatywnie, będzie prawie 80% mocy do wykrycia 10%-punktowej redukcji toksyczności w centralnej podgrupie guza. Wszelkie takie analizy podgrup będą całkowicie odkrywcze. Wszystkie obliczenia wielkości próby i mocy dla pierwszorzędowego punktu końcowego opierają się na dwóch grupach testów chi-kwadrat (z korekcją ciągłości) o równych proporcjach.

6.2 Non-inferiority całkowitego przeżycia Obecne najlepsze dowody wskazują, że całkowity czas przeżycia nie powinien różnić się w przypadku krótszych i dłuższych schematów leczenia paliatywnego, chociaż literatura nie jest rozstrzygająca. Proponowane badanie będzie miało moc sprawdzenia, czy ramię krótkiego (eksperymentalnego) leczenia nie jest gorsze od leczenia standardowego: Zakładając medianę OS wynoszącą 4,2 miesiąca, włączenie 1184 pacjentów w ciągu 3 lat (z dodatkowym rocznym okresem obserwacji) up) da około 90% mocy do sprawdzenia, czy mediana OS w ramieniu eksperymentalnym jest co najwyżej 3 tygodnie krótsza niż w ramieniu standardowym (jednostronny poziom istotności 95%). Obliczenia mocy dla przeżycia całkowitego są oparte na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa.

6.3 Planowane analizy danych Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia (ITT). Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie przeprowadzona, gdy wszyscy włączeni pacjenci osiągną ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego (2 tygodnie po zakończeniu radioterapii). Wielowymiarowy model regresji logistycznej zostanie wykorzystany do porównania częstości występowania ostrego zapalenia przełyku stopnia 2+ w dwóch grupach terapeutycznych, skorygowanych o czynniki stratyfikacyjne. Wiarygodność pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do czasu wystąpienia zapalenia przełyku zostanie zbadana w analizach wtórnych, porównujących obie grupy w odniesieniu do częstości występowania zapalenia przełyku po 3 tygodniach od zakończenia leczenia oraz częstości występowania zapalenia przełyku po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (dwa tygodnie po zakończeniu terapii w ramieniu standardowym i trzy tygodnie po zakończeniu terapii w ramieniu eksperymentalnym). Test istotności będzie dwustronny, z 95% poziomem istotności.

Analiza drugorzędowych punktów końcowych będzie zależała od działań następczych wymaganych dla każdego punktu końcowego; z większością punktów końcowych (QoL, ocena odpowiedzi) dostępnych w czasie analizy pierwotnej oraz wstępną analizą przeżycia całkowitego przeprowadzoną rok po randomizacji ostatniego pacjenta.

6.4 Randomizacja

• Pacjenci są stratyfikowani przed randomizacją według instytucji leczenia, stanu sprawności 0/1 w porównaniu z 2 i histologii (rak drobnokomórkowy vs rak płaskonabłonkowy vs rak płaskonabłonkowy).
• Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch różnych frakcji dawek radioterapii