Mifamurtid in Kombination mit postoperativer Chemotherapie für neu diagnostizierte Hochrisiko-Osteosarkom-Patienten (SARCOME13)

Registrierungskriterien:

1. Alle neu diagnostizierten, durch Biopsie nachgewiesenen, hochgradigen Osteosarkome, unabhängig von der anfänglichen Ausdehnung der Erkrankung
2. Alter >2 Jahre und ≤50 Jahre;
3. Normale hämatologische, Nieren-, Herz- und Leberfunktion

4. Geplante neoadjuvante Chemotherapie wie folgt:

   1. Methotrexat-Etoposid-Ifosfamid (M-EI-Schema) für Patienten ≤25 Jahre
   2. Doxorubicin-Cisplatin-Ifosfamid (API-AI-Schema) für Patienten zwischen 26 und 50 Jahren
5. Schriftliche Einverständniserklärung der Patienten und/oder ihrer Eltern/Erziehungsberechtigten vor der Einschreibung und allen studienbezogenen Verfahren
6. Zugehörigkeit zu einer Sozialversicherung

Einschlusskriterien:

1. Patient mit einem histologisch gesicherten, durch Experten-Pathologen-Panel bestätigten (spätestens vor der Operation), hochgradigem Osteosarkom
2. Bei Diagnose in die Studie aufgenommen
3. Primärtumor nach präoperativer Chemotherapie reseziert

4. Aufgrund mindestens eines Risikofaktors als Hochrisiko eingestuftes Osteosarkom:

   1. Vorhandensein von Fernmetastasen oder Skip-Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose
   2. und/oder schlechtes histologisches Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie (>10 % verbleibende lebensfähige Zellen bei der Analyse der chirurgischen Probe des Primärtumors)

5. Kombinierende präoperative Chemotherapie

   1. Methotrexat-Etoposid-Ifosfamid (M-EI-Schema) für Patienten ≤25 Jahre
   2. Doxorubicin-Cisplatin-Ifosfamid (API-AI-Schema) für Patienten zwischen 26 und 50 Jahren

6. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von CTCAE v4) und sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung erhalten werden:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 ​​x 10⁹/L
   2. Blutplättchen ≥100 x 10⁹/L
   3. Hämoglobin ≥8,0 g/ml
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   5. Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN (außer Gilbert-Syndrom: < 3,0 mg/dl) oder Gesamtbilirubin ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   6. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m² nach Schwartz- oder Cockcroft-Formel je nach Alter des Patienten
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) durchgeführt werden
8. Bereitstellung einer datierten und unterzeichneten schriftlichen Einverständniserklärung für die randomisierte Studie vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
9. Patient fit für die Protokollbehandlung und Nachsorge
10. Zugehörigkeit zu einer Sozialversicherung

Ausschlusskriterien:

1. Niedriggradiges Osteosarkom, parosteales oder periostales Osteosarkom
2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer der Studienerkrankung (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, der Patient war mindestens 3 Jahre lang frei von der Krankheit.
3. Osteosarkom mit multiplen Metastasen, bei denen eine vollständige Entfernung auch nach Schrumpfung mit Chemotherapie nicht zu erwarten ist
4. Fortschreitende Erkrankung an jeder Stelle unter anfänglicher Chemotherapie, bestätigt vor dem Zeitpunkt der Randomisierung und nicht vollständig reseziert während der Operation
5. Jeder medizinische Zustand, der eine Behandlung mit Protokoll-Chemotherapie ausschließt
6. Fractional Shortening <28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 50 % vor der Behandlung (nur für postoperative API-Chemotherapie) durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
7. Schwangerschaft oder Stillzeit
8. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
9. Gleichzeitige Anwendung einer immundepressiven Behandlung wie Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Calcineurin-Inhibitoren
10. Gleichzeitige Anwendung mit hochdosierten nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs, Cyclooxygenase-Hemmer)
11. Entzündliche oder Autoimmunerkrankungen, Allergien oder Asthma, die eine dauerhafte Anwendung von Steroiden erfordern, die nicht gestoppt werden können.
12. Patienten mit positivem Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
13. Patienten mit positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), die auf eine aktive oder chronische Infektion hinweisen.