Studie zur Bewertung der Auswirkungen von MEDI6012 auf den Apolipoprotein B100-Stoffwechsel

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene männliche und weibliche Probanden (nicht gebärfähiges Potenzial für Frauen) im Alter von 35 bis 80 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings, die in der Lage sind, vor dem Screening und allen protokollbezogenen Verfahren eine Einverständniserklärung abzugeben.
2. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) in den USA), die vom Probanden eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.
3. Fähigkeit, alle Zulassungsvoraussetzungen für die Randomisierung innerhalb von 28 Tagen nach der Einwilligung nach Aufklärung zu erfüllen und zu erfüllen (56 Tage bei Auswaschung von anderen Lipidveränderern als Statinen oder Ezetimib).

4. Eine vor dem Screening dokumentierte Diagnose einer stabilen atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung:

   • Koronare Herzkrankheit ist definiert als eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, koronarer Revaskularisation, koronarer Atherosklerose in der Vorgeschichte basierend auf invasiver oder nicht-invasiver Bildgebung und/oder abnormalen Belastungstests zur Diagnose einer koronaren Herzkrankheit.
   • Erkrankung der Halsschlagader (extrakranielle Stenose der inneren Halsschlagader (ICA)), definiert als Nachweis einer Halsschlagader-Atherosklerose durch Bildgebung der Halsschlagader oder perkutane oder chirurgische Revaskularisation der Halsschlagader in der Vorgeschichte
   • Periphere Arterienerkrankung, definiert als Knöchel-Arm-Index < 0,90 und Claudicatio, oder vorherige periphere Revaskularisierung wegen Ischämie oder Anzeichen einer Arteriosklerose der unteren Extremität (unterhalb des Leistenbandes) bei invasiver oder nichtinvasiver Bildgebung
5. Sie erhalten derzeit Statin als Standardbehandlung in einer stabilen Dosis für ≥ 8 Wochen vor dem Screening und beabsichtigen, während der gesamten Studiendauer eine stabile Dosis beizubehalten. Die Probanden können vor dem Screening auch ≥ 8 Wochen lang 10 mg Ezetimib/Tag erhalten.
6. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom ersten Tag bis zum Ende ihrer Teilnahme an der Studie Kondome und Spermizide verwenden. Da männliche Kondome und Spermizide keine hochwirksame Verhütungsmethode darstellen, wird dringend empfohlen, dass die Partnerinnen eines männlichen Probanden während dieses Zeitraums ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Instabile kardiovaskuläre Zustände innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, einschließlich akutem Koronarsyndrom (ACS), Schlaganfall oder vorübergehender Ischämieattacke, kritischer Extremitätenischämie, nicht elektiver arterieller Revaskularisation, lebensbedrohlicher Arrhythmien oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz.
2. Elektive arterielle Revaskularisation (in jedem Gefäßgebiet) im letzten 1 Monat. Jede geplante arterielle Revaskularisation (koronar, peripher oder Karotis).
3. New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV oder Behandlung mit fortschrittlichen Therapien (Herztransplantation, Herzunterstützungssystem, kardiale Resynchronisationstherapie und/oder chronische inotrope IV-Unterstützung) oder schwere Herzklappenerkrankung.
4. Body-Mass-Index < 18 oder > 45.

5. Lipidmessungen mit einem der folgenden Mittel:

   1. Triglyceride (TG) > 400 mg/dl
   2. LDL-C > 120 mg/dl
   3. High-Density-Lipoprotein C (HDL-C) > 70 mg/dl für Männer oder > 80 mg/dl für Frauen.

6. Klinisch signifikante Anomalien der Vitalfunktionen beim Screening oder am Tag -1:

   1. Systolischer Blutdruck (BP) < 90 oder > 160 mm Hg
   2. Diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg
7. Frauen, die derzeit stillen oder im gebärfähigen Alter sind. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (z. B. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder nicht postmenopausal sind; Definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und ein follikelstimulierender Hormonspiegel im Normalbereich des Zentrallabors für die postmenopausale Phase ist beim Screening erforderlich.
8. Verwendung von lipidsenkenden Medikamenten, mit Ausnahme von Statinen und Ezetimib, und der folgenden Nahrungsergänzungsmittel: ≥ 2 Gramm/Tag Fischöl (≥ 2 Gramm/Tag Docosahexaensäure (DHA) und EPA zusammen), ≥ 30 Gramm/Tag Leinsamenöl oder gemahlener Leinsamen, roter Hefeextrakt, > 100 mg/Tag Niacin. Nach Ermessen des Prüfers können sich die Probanden einer 6-wöchigen Auswaschphase aller ausschließenden Lipidsenker unterziehen, mit der Erwartung, dass die Lipidwerte nach dem Auswaschen erneut überprüft werden und gemäß den oben genannten Kriterien akzeptabel sind.

9. Geschichte einer der folgenden Personen:

   • Dokumentierte familiäre Hypercholesterinämie
   • Chronische Nierenerkrankung, definiert durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 durch eine Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen oder bei Nierenerkrankungen im Endstadium, die mit einer Nierentransplantation oder einer Nierenersatztherapie behandelt werden
   • Vorgeschichte einer klinisch manifesten chronischen Lebererkrankung oder biochemischer Nachweis einer Lebererkrankung

   • Schlecht kontrollierte endokrine Störung, einschließlich:

     • Typ-1-Diabetes ausgeschlossen
     • Typ-2-Diabetes mellitus mit glykiertem Hämoglobin (HbA1c) > 8,0 %, ermittelt beim Screening oder
   • Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) > Obergrenze des Normalwerts (ULN) und abnormales freies T4; Personen mit Schilddrüsenmangel sollten vor dem Screening > 6 Wochen lang eine stabile Dosis Schilddrüsenhormon erhalten haben und einen normalen TSH-Wert haben.
   • Aktuelle oder frühere Anwendung systemischer Kortikosteroide innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening. Zulässig sind topische, intraartikuläre, intranasale, inhalative und ophthalmologische Steroidtherapien
   • Vorgeschichte einer schweren Infektion oder einer anhaltenden fieberhaften Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Viruserkrankung, einschließlich des Hepatitis-B- oder -C-Virus oder des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
   • Vorgeschichte einer aktiven bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren (Personen mit nicht-melanotischem Hautkrebs können eingeschlossen sein)
   • Jede andere Krankheit, jeder andere Zustand oder jeder andere Laborwert, der nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Beobachters den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen oder die Bewertung des Prüfprodukts beeinträchtigen würde.
   • Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Prüfpräparatformulierung, andere Biologika, IV-Infusionsgeräte, Kunststoffe, Klebstoffe oder Silikone, Vorgeschichte von Reaktionen an der Infusionsstelle bei intravenöser Verabreichung anderer Arzneimittel oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes .
10. Subjekte, die gesetzlich institutionalisiert sind
11. Vorherige Exposition gegenüber rhLCAT
12. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie zu einer in der Prüfphase befindlichen medikamentösen Therapie oder Verwendung von Biologika innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats oder Biologikums, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.