Eine offene, multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit einer Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie mit fester Dosis oder einer Durvalumab-Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Malignomen. (STRONG)

Einschlusskriterien:

1. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings. Für Patienten im Alter
3. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen. Für Patienten im Alter
4. Krankheit, die einer kurativen Operation nicht zugänglich ist
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wie im jeweiligen Modul definiert.
6. Körpergewicht > 30 kg.
7. Keine vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1, auch nicht in einer anderen AstraZeneca-Studie. Der Kontakt mit anderen Prüfsubstanzen kann nach Rücksprache mit dem Sponsor gestattet werden.

8. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109 /L
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normgrenze (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤5 × ULN
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)

   Männchen:

   Kreatinin CL = Gewicht (kg) × (140 – Alter) (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL)

   Weibchen:

   Kreatinin CL = Gewicht (kg) × (140 – Alter) x 0,85 (ml/min) 72 × Serumkreatinin (mg/dL)

9. Patientinnen im gebärfähigen Alter (d. h. nicht chirurgisch steril oder postmenopausal), die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Jahre weiterhin anzuwenden Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie (siehe Abschnitt 3.8 und insbesondere Tabelle 1).
10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (gemäß Abschnitt 4) für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:
11. Frauen

Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Durvalumab-Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Monotherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Frühere IP-Zuweisung in der vorliegenden Studie.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie oder eine andere Unterstudie dieses Protokolls, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfsubstanz, Biologika oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
6. Lokale Behandlung isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie).
7. Erhalt einer Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Die lokale Behandlung isolierter Läsionen, mit Ausnahme von Zielläsionen, zur palliativen Absicht ist akzeptabel.
9. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
10. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, ILD, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

12. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (Durvalumab + Tremelimumab) behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und / oder karzinomatöse Meningitis, die entweder bei der Grundlinienbildgebung des Gehirns identifiziert wurden (Einzelheiten zur Bildgebungsmodalität finden Sie unter RECIST), die während des Screeningzeitraums erhalten oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens 4 Wochen erstellt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder dessen sein Äquivalent und Antikonvulsiva für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
16. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Ergebnis für das Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis C, oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent

18. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
19. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.

21. Alle ungelösten Toxizitäten des NCI-CTCAE-Grades ≥ 2 aus einer vorherigen Krebstherapie mit Ausnahme von Vitiligo, Alopezie und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

    • Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
22. Nur für Frauen, die derzeit schwanger sind (bestätigt durch einen positiven Schwangerschaftstest) oder stillen.
23. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie.
24. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.