Klinischer Nutzen der Pharmakogenomik von Psychopharmaka

Es gibt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität in Bezug auf das therapeutische Ansprechen auf Medikamente, die erforderliche Dosierung und Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Psychopharmaka. Nur wenige Patienten erleben eine Remission ihrer Krankheit, wenn sie anfänglich mit Medikamenten behandelt werden.1,2 Bei denjenigen, die symptomatisch bleiben, wird weniger als die Hälfte eine signifikante Verbesserung durch eine Änderung der Medikation oder durch die Zugabe eines alternativen psychotropen Medikaments erfahren.2 Die Schwankungen des Ansprechens auf Arzneimittel sind komplex und hängen von einer Reihe von Faktoren ab, darunter die diagnostische Genauigkeit, das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Alter, Geschlecht, Nieren- und Leberfunktion, medizinische und psychiatrische Komorbidität, Ernährungszustand, gleichzeitiger Substanzkonsum, genomische und verwandte nachgelagerte Translationsfaktoren und Patienten-Compliance. In neueren Studien, in denen die Anwendung von Antidepressiva, Antipsychotika, Stimmungsstabilisatoren und Schmerzmitteln untersucht wurde, brach ein beträchtlicher Anteil der Studienpatienten die Behandlung als Folge von Nebenwirkungen oder einem Symptomrückfall ab.3-5 In ähnlicher Weise macht fast die Hälfte der Patienten in Gemeinschaftspraxen keine Nachsorgeuntersuchungen und nur ein Viertel kehrt zurück, um sich einer regulären Primärbehandlung zu unterziehen.6,7 Verlängerte Ansprechzeiten, unabhängig davon, ob sie durch Nebenwirkungen oder andere Faktoren verursacht wurden, sind mit einem erheblich erhöhten Morbiditäts- oder Mortalitätsrisiko verbunden. Von pharmakogenomischen Tests wird erwartet, dass sie das Ansprechen verbessern und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Nonadhärenz des Patienten und verlängerter Morbidität minimieren.8-10 Während sich das wissenschaftliche Verständnis der Pharmakogenomik schnell beschleunigt, ist ihre Übertragung auf die klinische Entscheidungsfindung in der Praxis langsamer vorangekommen.11,12 Um diese translationale Lücke zu schließen, wurde ein pharmakogenomischer/pharmakogenetischer Test für verschiedene und häufig bestehende psychiatrische Erkrankungen entwickelt, um die Sicherheit bei der Verschreibung von Medikamenten zu verbessern. Dieser pharmakogenomische Interpretationsbericht basiert auf der Genotypisierung beider Kopien mehrerer informativer Gene, nämlich: des Cytochrom-P450-1A2-Gens (CYP1A2); das Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6)-Gen; P450 2D6-Gen (CYP2D6); das Cytochrom P450 2C9-Gen (CYP2C9); das Cytochrom P450 2C19-Gen (CYP2C19); Uridin-Glucoronyl-Transferase 2B15 (UGT2B15)-Gen; das Serotonin-Transporter-Gen (Mitglied der Solute Carrier Family 6; SLC6A4); p-Glykoprotein (ATP-bindende Kassette, Unterfamilie B, Mitglied 1; ABCB1) Transportergen; das Serotonin-2A-Rezeptorgen (HTR2A); das Serotonin-2C-Rezeptor (HTR2C)-Gen; Serotonin-1a-Rezeptor (5HT1a)-Gen; Dopamin-1-Rezeptor (DRD1)-Gen; Dopamin-2-Rezeptor (DRD2)-Gen; Gen für den adrenergen alpha-2A-Rezeptor (alpha-2A); Opioid-mu (Opioid-Rezeptor-mu 1; OPRM1)-Rezeptorgen; Dopamin-Synthesegen (Ankyrin-Wiederholung und Kinase-Domäne, die 1 enthält; ANKK1); Dopamin-metabolisierendes Enzym [Catechol-o-Methyltransferase (COMT])-Gen; Kainit-Rezeptor-Gen (glutamationotroper Rezeptor-Kainat-Typ-Untereinheit 4; GRIK4); Folat (Methylentetrahydrofolat-Reduktase; MTHFR)-Gen; Natriumkanäle (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 2; SCN2A)-Gen.

Die Gene der Cytochrom-P450-Enzyme kodieren für die Enzyme, die für den Metabolismus der meisten Antipsychotika, Antidepressiva und Schmerzmittel verantwortlich sind. UGT2B15 ist für den Benzodiazepin-Stoffwechsel. Das COMT-Gen steht für den Dopaminstoffwechsel und ist relevant für kognitive Funktionen, Depressionen und Rauchen. Der SLC6A4 und der 5HT2A wurden mit einem unterschiedlichen Behandlungsansprechen auf bestimmte Medikamente in Verbindung gebracht. Das 5HT2C dient der Gewichtszunahme; das ABCB1-Gen steht für Schmerz; einige Psychopharmaka wie Risperidon; das Dopamin 2 (D2)-Rezeptorgen für Psychopharmaka, Gewichtszunahme und Schmerzmittel; und das Opioid-mu (OPRM1)-Rezeptorgen für Gewicht und Schmerz; Natriumkanäle (SCN2A)-Gen für Autismus, Krampfanfälle und bipolare Störung; Das GRIK4-Gen steht für die Beteiligung des Kainitrezeptors bei schnell wirkenden Antidepressiva, Schmerzen, Dysphorie und potenziell psychotropen Medikamenten. ANKK1 steht für Rauchen, Gewichtskontrolle und bipolare Störungen. Die MHTFR ist für Antidepressiva; D1 ist für die psychotrope Reaktion.

Solche Gentests haben ein erhebliches Potenzial, die Kosten im Gesundheitswesen durch verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit von Antidepressiva sowie die Einhaltung von Medikamenten zu senken. Bei der Behandlung verschiedener psychiatrischer Störungen wie Schizophrenie, Major Depression oder bipolarer Störung besteht jedoch ein relativer Mangel an solchen Bemühungen mit Psychopharmaka (APMs). Dies gilt trotz erheblichen Raums für eine Verbesserung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von derzeit verfügbaren Arzneimitteln bei solchen Patienten. Folglich schlagen die Forscher vor, Gentests zu verwenden, um genetisch informiertere Medikamente auszuwählen, um ihre Wirksamkeit bei realen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Major Depression und bipolarer affektiver Störung sowie medizinischen Problemen mit chronischen Schmerzen zu verbessern große staatliche Krankenhauseinrichtung. Die Ermittler planen, die von Admera® angebotenen Gentests für Medikamente einzusetzen. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass die Verwendung solcher pharmakogenomischer Tests als Hilfsmittel zur Unterstützung der Behandlungsentscheidung klinische Vorteile zeigen wird, indem das Ansprechen der Patienten verbessert und die Nebenwirkungen der psychotropen Medikamente verringert werden. Die vorgeschlagene Studie wird am Oregon State Hospital, Salem, Oregon, über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten durchgeführt.