Klinische bruikbaarheid van farmacogenomica van psychotrope medicatie

Er is een aanzienlijke interindividuele variabiliteit in de therapeutische respons op geneesmiddelen, de vereiste dosering en bijwerkingen bij psychotrope behandeling. Er zijn maar weinig patiënten die een remissie van hun ziekte ervaren wanneer ze aanvankelijk met medicijnen worden behandeld.1,2 Bij degenen die symptomatisch blijven, zal minder dan de helft een significante verbetering ervaren met een verandering in medicatie of met toevoeging van een alternatieve psychotrope medicatie.2 Variatie in geneesmiddelrespons is complex en hangt af van een aantal factoren, waaronder diagnostische nauwkeurigheid, de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties, leeftijd, geslacht, nier- en leverfunctie, medische en psychiatrische comorbiditeit, voedingsstatus, gelijktijdig middelengebruik, genomische en gerelateerde stroomafwaartse translationele factoren en therapietrouw. In recente onderzoeken naar het gebruik van antidepressiva, antipsychotica, stemmingsstabilisatoren en pijnstillers staakt een aanzienlijk deel van de onderzoekspatiënten de behandeling als gevolg van bijwerkingen of terugval van symptomen.3-5 Evenzo legt bijna de helft van de patiënten in gemeenschapspraktijken geen vervolgbezoeken af, en keert slechts een vierde terug om reguliere primaire behandeling te volgen.6,7 Langere responstijden, ongeacht of deze worden veroorzaakt door bijwerkingen of door andere factoren, gaan gepaard met een aanzienlijk verhoogd risico op morbiditeit of mortaliteit. Farmacogenomische tests zullen naar verwachting de respons verbeteren en de waarschijnlijkheid van nadelige effecten die verband houden met therapieontrouw van de patiënt en verlengde morbiditeit minimaliseren.8-10 Terwijl de wetenschappelijke kennis van farmacogenomica snel versnelt, verloopt de vertaling ervan naar klinische besluitvorming in de praktijk langzamer.11,12 In een poging om deze translationele kloof te overbruggen, is een farmacogenomische/farmacogenetische test ontwikkeld voor verschillende en algemeen bestaande psychiatrische stoornissen om de veiligheid van het voorschrijven van medicijnen te verbeteren. Dit op farmacogenetica gebaseerde interpretatieve rapport is gebaseerd op genotypering van beide kopieën van meerdere informatieve genen, namelijk: het cytochroom P450 1A2-gen (CYP1A2); het cytochroom P450 2B6 (CYP2B6) gen; P450 2D6-gen (CYP2D6); het cytochroom P450 2C9-gen (CYP2C9); het cytochroom P450 2C19-gen (CYP2C19); uridine-glucoronyl-transferase 2B15 (UGT2B15) gen; het serotoninetransportergen (Solute Carrier Family 6 Member; SLC6A4); p-glycoproteïne (ATP-bindende cassette subfamilie B lid 1; ABCB1) transportergen; het serotonine 2A-receptorgen (HTR2A); het serotonine 2C receptor (HTR2C) gen; serotonine la receptor (5HT1a) gen; dopamine 1 receptor (DRD1) gen; dopamine 2-receptor (DRD2)-gen; adrenerge alfa-2A-receptor (alfa-2A) gen; opioïde mu (opioïde receptor mu 1; OPRM1) receptorgen; dopaminesynthesegen (ankyrineherhaling en kinasedomein met 1; ANKK1); dopamine-metaboliserend enzym [Catechol-o-methyltransferase (COMT]) gen; kainite receptor gen (glutamaat ionotrope receptor kaïnaat type subeenheid 4; GRIK4); folaat (methyleentetrahydrofolaatreductase; MTHFR) gen; natriumkanalen (natriumvoltage-gated kanaal alfa-subeenheid 2; SCN2A) gen.

De genen van de cytochroom P450-enzymen coderen voor de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van de meeste antipsychotica, antidepressiva en pijnstillers. De UGT2B15 is voor het metabolisme van benzodiazepinen. Het COMT-gen is voor het dopaminemetabolisme en is relevant voor cognitieve functie, depressie en roken. De SLC6A4 en de 5HT2A zijn in verband gebracht met een differentiële behandelingsrespons op specifieke medicijnen. De 5HT2C is voor gewichtstoename; het ABCB1-gen is voor pijn; sommige psychotrope middelen zoals risperidon; het dopamine 2 (D2) receptorgen voor psychotrope medicijnen, gewichtstoename en pijnstillers; en het opioïde mu (OPRM1) receptorgen voor gewicht en pijn; Natriumkanalen (SCN2A) gen voor autisme, epileptische aanvallen en bipolaire stoornis; Het GRIK4-gen is voor de betrokkenheid van de kainietreceptor bij snelwerkende antidepressiva, pijn, dysforie en mogelijk psychotrope medicijnen. ANKK1 is voor roken, gewichtsbeheersing en bipolaire stoornis. De MHTFR is voor antidepressiva; D1 is voor psychotrope respons.

Dergelijke genetische tests hebben een aanzienlijk potentieel om de kosten van de gezondheidszorg te verlagen door een grotere werkzaamheid en verdraagbaarheid van antidepressiva en door therapietrouw. Er is echter een relatief gebrek aan dergelijke inspanningen met psychotrope medicijnen (APM's) bij de behandeling van verschillende psychiatrische stoornissen, zoals schizofrenie, ernstige depressie of bipolaire stoornis. Dit ondanks de aanzienlijke ruimte voor verbetering van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van momenteel verkrijgbare geneesmiddelen bij dergelijke patiënten. Bijgevolg stellen de onderzoekers voor om genetische tests te gebruiken om meer genetisch geïnformeerde medicijnen te selecteren om hun effectiviteit te verbeteren bij echte patiënten met psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie, ernstige depressie en bipolaire affectieve stoornis, evenals medische problemen met chronische pijn in een instelling van een groot staatsziekenhuis. De onderzoekers zijn van plan om genetische testen aangeboden door Admera® te gebruiken voor medicijnen. De onderzoekers veronderstellen dat het gebruik van dergelijke farmacogenomische tests als hulpmiddel bij het nemen van beslissingen over de behandeling klinische voordelen zal aantonen door de respons van de patiënt te verbeteren en de nadelige effecten van de psychotrope medicatie te verminderen. De voorgestelde studie zal gedurende een totale periode van 12 maanden worden uitgevoerd in het Oregon State Hospital, Salem Oregon.