Utilità clinica della farmacogenomica dei farmaci psicotropi

Esiste una notevole variabilità interindividuale nella risposta terapeutica ai farmaci, nel dosaggio richiesto e negli effetti avversi nel trattamento psicotropo. Pochi pazienti sperimentano una remissione della loro malattia quando inizialmente trattati con qualsiasi farmaco.1,2 In coloro che rimangono sintomatici, meno della metà sperimenterà un miglioramento significativo con un cambiamento nel farmaco o con l'aggiunta di un farmaco psicotropo alternativo.2 La variazione della risposta ai farmaci è complessa e dipende da una serie di fattori, tra cui l'accuratezza diagnostica, la possibilità di interazioni farmaco-farmaco, l'età, il sesso, la funzionalità renale ed epatica, la comorbidità medica e psichiatrica, lo stato nutrizionale, l'uso concomitante di sostanze, la variabilità genomica e relativi fattori traslazionali a valle e compliance del paziente. In studi recenti che esaminano l'uso di antidepressivi, antipsicotici, stabilizzatori dell'umore e antidolorifici, proporzioni sostanziali dei pazienti dello studio interrompono il trattamento in conseguenza di effetti avversi o recidiva dei sintomi.3-5 Allo stesso modo, nei contesti di pratica comunitaria, quasi la metà dei pazienti non effettua visite di follow-up e solo un quarto torna a seguire un regolare trattamento primario.6,7 Tempi di risposta prolungati, causati da effetti avversi o da altri fattori, sono associati a un sostanziale aumento del rischio di morbilità o mortalità. Si prevede che i test farmacogenomici migliorino la risposta, oltre a ridurre al minimo la probabilità di effetti avversi associati alla non aderenza del paziente e alla morbilità estesa.8-10 Mentre la comprensione scientifica della farmacogenomica sta rapidamente accelerando, la sua traduzione nel processo decisionale clinico nella pratica è progredita più lentamente.11,12 Nel tentativo di iniziare a colmare questa lacuna traslazionale, è stato sviluppato un test farmacogenomico/farmacogenetico per vari disturbi psichiatrici comunemente esistenti per migliorare la sicurezza della prescrizione di farmaci. Questo rapporto interpretativo basato sulla farmacogenomica si basa sulla genotipizzazione di entrambe le copie di più geni informativi, che sono: il gene del citocromo P450 1A2 (CYP1A2); il gene del citocromo P450 2B6 (CYP2B6); gene P450 2D6 (CYP2D6); il gene del citocromo P450 2C9 (CYP2C9); il gene del citocromo P450 2C19 (CYP2C19); gene uridina-glucoronil-transferasi 2B15 (UGT2B15); il gene del trasportatore della serotonina (Solute Carrier Family 6 Member; SLC6A4); p-glicoproteina ( ATP-binding cassette sottofamiglia B membro 1; ABCB1) gene trasportatore; il gene del recettore della serotonina 2A (HTR2A); il gene del recettore della serotonina 2C (HTR2C); gene del recettore della serotonina 1a (5HT1a); gene del recettore della dopamina 1 (DRD1); gene del recettore della dopamina 2 (DRD2); gene del recettore adrenergico alfa-2A (alfa-2A); gene del recettore oppioide mu (recettore oppioide mu 1; OPRM1); gene per la sintesi della dopamina (ripetizione ankyrin e dominio chinasi contenente 1; ANKK1); enzima che metabolizza la dopamina [gene della catecol-o-metiltransferasi (COMT]); gene del recettore della kainite (recettore ionotropico del glutammato subunità di tipo kainato 4; GRIK4); gene del folato (metilentetraidrofolato reduttasi; MTHFR); gene dei canali del sodio (sodio voltaggio-dipendente canale alfa subunità 2; SCN2A).

I geni degli enzimi del citocromo P450 codificano per gli enzimi responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci antipsicotici, antidepressivi e antidolorifici. L'UGT2B15 è per il metabolismo delle benzodiazepine. Il gene COMT è per il metabolismo della dopamina ed è rilevante per la funzione cognitiva, la depressione e il fumo. SLC6A4 e 5HT2A sono stati associati a una risposta al trattamento differenziale a farmaci specifici. Il 5HT2C è per l'aumento di peso; il gene ABCB1 è per il dolore; alcuni psicotropi come il risperidone; il gene del recettore della dopamina 2 (D2) per farmaci psicotropi, aumento di peso e antidolorifici; e il gene del recettore per gli oppioidi mu (OPRM1) per il peso e il dolore; Gene dei canali del sodio (SCN2A) per autismo, convulsioni e disturbo bipolare; Il gene GRIK4 è per il coinvolgimento del recettore kainite con antidepressivi ad azione rapida, dolore, disforia e farmaci potenzialmente psicotropi ANKK1 è per il fumo, la gestione del peso e il disturbo bipolare. L'MHTFR è per gli antidepressivi; D1 è per la risposta psicotropa.

Tali test genetici hanno un potenziale significativo per ridurre i costi sanitari attraverso una maggiore efficacia e tollerabilità dei farmaci antidepressivi, nonché l'aderenza ai farmaci. Tuttavia, vi è una relativa mancanza di tali sforzi con i farmaci psicotropi (APM) nel trattamento di vari disturbi psichiatrici, come la schizofrenia, la depressione maggiore o il disturbo bipolare. Questo nonostante il significativo margine di miglioramento dell'efficacia e della tollerabilità dei farmaci attualmente disponibili in tali pazienti. Di conseguenza, i ricercatori stanno proponendo di utilizzare test genetici per selezionare farmaci più geneticamente informati per migliorare la loro efficacia nei pazienti del mondo reale con malattie psichiatriche come schizofrenia, depressione maggiore e disturbo affettivo bipolare, nonché problemi medici con dolore cronico in un grande struttura ospedaliera statale. Gli investigatori prevedono di utilizzare i test genetici offerti da Admera® per i farmaci. I ricercatori ipotizzano che l'utilizzo di tali test farmacogenomici come strumento di supporto alle decisioni terapeutiche dimostrerà benefici clinici migliorando la risposta del paziente e diminuendo gli effetti avversi dei farmaci psicotropi. Lo studio proposto sarà condotto presso l'Oregon State Hospital, Salem Oregon per un periodo totale di 12 mesi.