Begrenzung der Hydroxyharnstoff-Exposition in der Schwangerschaft und Nachstillzeit (HELPFUL)

Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid) ist die primäre krankheitsmodifizierende Therapie für Personen mit Sichelzellkrankheit (SCD) und ist sowohl von der US-amerikanischen FDA als auch von der EMA für die Behandlung von SCD zugelassen. Jahrzehntelange Forschung hat dokumentiert, dass Hydroxyharnstoff die Morbidität und Mortalität für betroffene Patienten reduziert. Obwohl der primäre Wirkmechanismus für SCD die Induktion von fötalem Hämoglobin (HbF) ist, das die Sichelbildung der Erythrozyten verhindert, ist Hydroxyharnstoff auch ein Ribonukleotidreduktase-Hemmer mit dosisabhängigen zytotoxischen Wirkungen. Basierend auf Labordaten wird Hydroxyharnstoff als potenzielles menschliches Mutagen, Klastogen, Teratogen und sogar Karzinogen angesehen. Die meisten davon sind jedoch theoretische menschliche Risiken; Beispielsweise basieren teratogene Wirkungen von Hydroxyharnstoff auf zellulären In-vitro-Daten und suprapharmakologischer Dosierung bei Tieren, ohne dokumentierte Anomalien beim Menschen. Trotz des Mangels an In-vivo-Daten am Menschen listet die Packungsbeilage für Hydroxyharnstoff, der entweder als Hydrea® oder Droxia® (Bristol-Myers Squibb) oder als Siklos® (Addmedica) verkauft wird, sowohl Schwangerschaft als auch Stillzeit als Kontraindikationen für die Behandlung auf.

Diese Kontraindikationskennzeichnung ist von entscheidender Bedeutung, da Frauen mit SCD während der gesamten Schwangerschaft häufig Hochrisikoschwangerschaften mit erhöhter Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind haben. Akute klinische Komplikationen für die Mutter treten häufig während der Schwangerschaft auf, während eine Plazentainsuffizienz durch wiederholte Infarkte auch zu einer erhöhten fetalen Morbidität führt. Der Schutz der Gesundheit der Mutter während der Schwangerschaft hat daher hohe Priorität, was in der Vergangenheit durch den umsichtigen Einsatz von Transfusionen und die Behandlung durch ein multidisziplinäres Gesundheitsteam unterstützt wurde. In der heutigen Ära nehmen viele Frauen mit SCD im gebärfähigen Alter täglich oralen Hydroxyharnstoff mit einer hervorragenden Behandlungswirkung ein, so dass sein erzwungenes Absetzen um den Zeitpunkt der Schwangerschaft herum das Ende einer wirksamen Therapie darstellt. Ein abruptes Absetzen von Hydroxyharnstoff ist typischerweise schädlich und in dieser Situation möglicherweise nicht gerechtfertigt. Zahlreiche veröffentlichte Fallberichte und kleine Serien haben die sichere Anwendung von Hydroxyharnstoff als antineoplastische Therapie während der Schwangerschaft bei Frauen mit Krebs beschrieben; Darüber hinaus dokumentierten anekdotische Erfahrungen von >100 Schwangerschaften mit Hydroxyharnstoff-Exposition keine Teratogenität.

Aufgrund der Wichtigkeit, die tatsächlichen Risiken und Vorteile einer fortgesetzten Hydroxyharnstoff-Therapie als krankheitsmodifizierende Therapie während der Schwangerschaft zum Schutz von Müttern und Babys zu ermitteln, und aufgrund des Mangels an dokumentierten In-vivo-Daten wurde die Sicherheit von Hydroxyharnstoff während der Schwangerschaft und anschließenden Laktation kürzlich als unbedenklich eingestuft eine wichtige Wissenslücke durch die evidenzbasierten SCD-Richtlinien des NHLBI. Weitere Datenerhebungen zu den tatsächlichen Wirkungen von Hydroxyharnstoff bei Frauen mit SCD sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Stillzeit sind erforderlich. Dementsprechend werden wir ein multinationales Forschungsprojekt durchführen, um bekannte menschliche Expositionen gegenüber Hydroxyharnstoff im Zusammenhang mit SCD, die während der Schwangerschaft und/oder Stillzeit aufgetreten sind, rückwirkend zu erfassen, um die Folgen für die Mütter und ihre Babys aufzuklären. Diese Ergebnisse werden mit Schwangerschaften bei denselben Frauen ohne Hydroxyharnstoff-Exposition verglichen.