Testen der Zugabe des Krebsmedikaments ZEN003694 zur üblichen Chemotherapie, Cetuximab plus Encorafenib, bei Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen ein histologisch bestätigtes und radiologisch messbares metastasiertes kolorektales Adenokarzinom mit bekannter BRAF-V600E-Mutation haben, bestätigt in einem nach dem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor, mit mindestens einem Tumor, der gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 messbar ist. und für die es keine Standardheil- oder Palliativmaßnahmen gibt oder nicht mehr wirksam sind
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von ZEN003694 in Kombination mit Cetuximab und Encorafenib bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Hämoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (ausgenommen Gilbert-Krankheit)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance (CrCL) glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Die Patienten sollten der Funktionsklassifikation der New York Heart Association der Klasse II oder besser entsprechen
• Bei den Patienten muss es nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Behandlung einer unheilbaren fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung zu einer Progression gekommen sein. Personen mit vorheriger Exposition gegenüber Encorafenib und Cetuximab müssen die Kombination in den für die Studie geplanten Dosen vertragen haben
• Die Auswirkungen von ZEN003694 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil BRD- und BET-Hemmer sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen ) vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Bei Frauen muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterzeichnen und eine Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ZEN003694 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Blutungsdiathesen, schlecht kontrollierte Infektionen/Störungen oder nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet sein könnte
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Substrate von CYP1A2 mit engen therapeutischen Fenstern sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von ZEN003694 abgesetzt werden. Da Protonenpumpenhemmer (PPIs), H2-Rezeptorantagonisten und Antazida die Pharmakokinetik von ZEN003694 durch eine Verringerung der ZEN003694-Exposition verändern können, sind Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten, nicht zugelassen. Wenn H2-Blocker oder andere säurereduzierende Mittel gleichzeitig mit ZEN003694 angewendet werden, sollte ein gestaffelter Dosierungsplan verwendet werden, wobei ZEN003694 entweder 2 Stunden vor dem H2-Blocker oder 10–12 Stunden nach einem H2-Blocker dosiert wird. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen des Anmelde-/Einwilligungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen aufgeklärt und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ZEN003694 ein BRD- und BET-Hemmer mit potenziell teratogenen oder abtreibenden Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ZEN003694 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ZEN003694 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten