Klinische Sicherheit und Wirksamkeit der Infrarot-Neuralstimulation während Nerventransfers

Ein breites Spektrum an chirurgischen Eingriffen umfasst das Lokalisieren und Identifizieren von Nerven und neuralen Strukturen. In Fällen wie der Rekonstruktion des Plexus brachialis muss der Chirurg spezifische Nervenbündel für die Transplantation identifizieren. Während in anderen Fällen wie Dorsalwurzel-Rhizotomien der Chirurg hyperaktive Nervenwurzeln für die Durchtrennung identifizieren muss. Die Fähigkeit, Nerven genau zu identifizieren und zu lokalisieren, ist entscheidend, um unbeabsichtigte und nachteilige Folgen zu vermeiden, die eine kostspielige Quelle für gerichtsmedizinische Rechtsstreitigkeiten sein können. Chirurgen verlassen sich im Allgemeinen auf ihre anatomischen Kenntnisse und Visualisierung des Operationsfeldes, um Nerven zu identifizieren und zu lokalisieren. Die Verteilung der Nerven variiert jedoch von Person zu Person und weicht oft von anatomischen Atlanten ab. Um dieser Variabilität zwischen den Patienten Rechnung zu tragen, verwenden Chirurgen auch elektrische Stimulationsverfahren (ES), um intraoperativ Nerven und Nervenbündel zu identifizieren und zu lokalisieren. Nach ES verlassen sich Chirurgen auf die Elektromyographie oder das Vorhandensein sichtbarer Muskelkontraktionen, um die Identität und Lage des stimulierten Nervs zu bestätigen. ES ist jedoch durch inhärente physikalische Einschränkungen eingeschränkt. Die Stromausbreitung, bei der sich elektrischer Strom in das umgebende Gewebe ausbreitet, hat ES-Methoden lange Zeit geplagt. Als Folge der Stromausbreitung erstreckt sich der elektrische Stimulus über den Kontaktpunkt mit der Stimulationssonde hinaus und aktiviert benachbarte Nervenfaszikel. Folglich macht es die schlechte Stimulationsfokalität von ES zu einem nicht idealen Mittel, um kleine neurale Ziele anzuvisieren oder neurale Strukturen in unmittelbarem Kontakt mit der Stimulationselektrode genau zu überwachen. Bei klinischen Verfahren kann die Aktivierung von entferntem neuralem Gewebe oder mehreren neuralen Strukturen Mehrdeutigkeit und Ungewissheit hinsichtlich der Identität und Lage spezifischer neuraler Strukturen hervorrufen, was bei Chirurgen Anlass zur Sorge gibt. Daher besteht ein Bedarf an einer neuralen Stimulationstechnik mit einem höheren Grad an räumlicher Selektivität, um die Lokalisierung und Identifizierung von Nerven während der Operation zu verbessern.

Die Infrarot-Neuralstimulation (INS) ist eine markierungsfreie optische Methode zur Anregung von Nervengewebe mit niederenergetischen Infrarotlichtimpulsen. Als optische Neurostimulationstechnik besitzt INS ein hohes Maß an räumlicher Spezifität, ohne dass ein direkter Kontakt mit dem Gewebe erforderlich ist (Abbildung 1). Unsere Gruppe hat wiederholt die räumliche Spezifität von INS zur Aktivierung einzelner Nervenfaszikel bei Ratten, nichtmenschlichen Primaten und Menschen in vivo demonstriert. Die ersten Ergebnisse unserer Gruppe haben auch andere Gruppen dazu veranlasst, die räumliche Selektivität von INS für andere klinische Anwendungen wie Nervenüberwachung und Herzschrittmacher zu nutzen. Die inhärente räumliche Präzision von INS ist ein direktes Ergebnis seines zugrunde liegenden biophysikalischen Mechanismus. Die Ablagerung von Infrarotlicht in das neurale Gewebe verursacht einen transienten thermischen Gradienten, der die Zellmembran durch eine thermisch induzierte Änderung der Membrankapazität depolarisiert. Die Wärmeenergie der Infrarotimpulse ist räumlich auf das bestrahlte Volumen beschränkt, das durch die Größe des Laserflecks und die Eindringtiefe des Lichts in das Gewebe bestimmt wird. Unsere Gruppe und andere haben histologisch bewiesen, dass INS Nerven sicher und zuverlässig erregen kann, ohne Schaden zuzufügen. Angesichts dieser Vorteile gegenüber herkömmlichen Methoden der ES glauben die Forscher, dass INS eine praktikable alternative Stimulationstechnik ist, insbesondere in chirurgischen Fällen, in denen eine begrenzte Neurostimulation erforderlich ist. Das Ziel dieses Vorschlags ist es, die intrinsischen Stärken von INS zu nutzen und sie auf Operationen an den oberen Extremitäten anzuwenden, bei denen eine räumlich präzise Neurostimulation zur Nervenidentifizierung und -lokalisierung erforderlich ist. Diese Studie wird auf der früheren klinischen Arbeit unserer Gruppe aufbauen und INS als wertvolle Ergänzung zu klinischen Neurostimulationsmethoden weiter etablieren.

Das Ziel dieses Vorschlags ist zweifach: die Wirksamkeit von INS für die räumlich selektive Nervenstimulation in der oberen Extremität zu demonstrieren und die histologische Sicherheit von INS unter Verwendung von Diodenlasersystemen bei menschlichen Patienten zu bestimmen. Zu diesem Zweck werden die Forscher Patienten rekrutieren, die sich einer Rekonstruktion des Plexus brachialis (BPR) und Nerventransferoperationen unterziehen, bei denen sowohl die Wirksamkeit als auch die räumliche Selektivität von INS nachgewiesen und histologische Proben entnommen werden können, ohne die Qualität der Versorgung oder Genesung der Patienten zu beeinträchtigen. Um diese Ziele zu erreichen, schlagen die Ermittler folgende Ziele vor:

Ziel 1: Entwerfen und Herstellen einer klinischen faseroptischen Sonde für ein diodenbasiertes INS-System Unter Verwendung unserer vorhandenen Diodenlaser werden die Forscher ein klinisches Diodenlaser-INS-System schaffen, indem sie INS-faseroptische Sonden konstruieren. Faseroptische Sonden werden entwickelt und charakterisiert, um Licht von unseren Diodenlasern zu sammeln und dieses Licht an den Nerv zu liefern. Die Sonden sind sterilisierbar, ergonomisch und manövrierfähig, bei den relevanten Wellenlängen durchlässig und bieten konsistente Stimulationsparameter. Das Sondendesign basiert auf bestehenden klinischen ES-Sonden und wird basierend auf dem Feedback des Chirurgen modifiziert.

Ziel 2: Demonstration der Wirksamkeit von INS bei Nerventransferfällen Während sich INS mit teuren klinischen Lasern als wirksames Mittel zur Nervenstimulation erwiesen hat, muss INS mit Diodenlasern noch bei menschlichen Patienten nachgewiesen werden. Hier stimuliert der Ermittler Nerven, die für die Übertragung oder Transplantation identifiziert wurden, über eine Reihe von Simulationsparametern (Impulsbreite, Punktgröße, Energie pro Flächeneinheit usw.), um die Stimulationsschwelle zu bestimmen. Nur die funktionell nicht mehr benötigten Nervenanteile werden optisch stimuliert. Erfolgreiche INS-Ereignisse werden durch visuelle Muskelkontraktionen bestimmt. Stimulationsschwellenwerte werden bestimmt, indem die Daten an eine kumulative Verteilungsfunktion angepasst werden.

Ziel 3: Bestimmung der histologischen Sicherheit des diodenbasierten INS-Systems In Verbindung mit Ziel 2 werden Stimulationsstellen am Nerv entnommen und histologisch auf Anzeichen von INS-induzierten Schäden untersucht. Stimulationsstellen werden mit einem Gewebefarbstoff markiert und zur histologischen Präparation ausgeschnitten. In Bezug auf den Gewebefarbstoff verwendet der Studienchirurg einen sterilen chirurgischen Markierungsstift, um die Stimulationsstelle zu markieren. Diese sterilen chirurgischen Markierungsstifte sind für die In-vivo-Gewebemarkierung bestimmt. Die sterilen chirurgischen Markierungsstifte werden regelmäßig in der Routineversorgung verwendet, um intraoperativ Gewebe zu markieren. Es besteht kein zusätzliches Risiko für Studienteilnehmer, deren Stimulationsstelle mit einem sterilen chirurgischen Markierungsstift markiert wird. Die mit dem sterilen chirurgischen Markierungsstift markierte Stimulationsstelle (Nervensegment) wird zur histologischen Präparation exzidiert.

Sobald die Proben fixiert und in Scheiben geschnitten sind, werden sie mit Toluidinblau und/oder Luxol Fast Blue-Periodsäure-Schiff-Färbung gefärbt und abgebildet. Abgebildete Objektträger werden unter anderem auf Anzeichen von Myelinstörung, Kollagenhyalinisierung und Verkohlung untersucht. Ein histologisches Schadenseinstufungsschema wird auch basierend auf der Schwere und Tiefe des Schadens in Bezug auf den Nerv selbst entwickelt. Schadensschwellen werden in ähnlicher Weise unter Verwendung der Probit-Analyse bestimmt und mit der Stimulationsschwelle verglichen, um die Sicherheitsspanne zu bestimmen.

INS hat das Potenzial, als wertvolle neurale Stimulationstechnik in der Klinik zu dienen. Aufgrund seines hohen Grads an räumlicher Selektivität könnte INS aktuelle elektrische Stimulationsmethoden verbessern, die aufgrund der Stromausbreitung mehrere Nerven oder Faszikel gleichzeitig erregen können, und daher die Unsicherheit bei Verfahren zur Nervenidentifizierung verringern. Während INS beim Menschen erfolgreich und sicher eingesetzt wurde, müssen kosteneffiziente Laserdiodensysteme noch evaluiert werden. Dieser Vorschlag ermöglicht die Entwicklung und Erprobung eines klinischen diodenbasierten INS-Systems in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit. Dieser Vorschlag bringt ein komplementäres Forscherteam mit einzigartigem Fachwissen sowohl in den klinischen als auch in den technischen Aspekten von INS und seinen Anwendungen zusammen. Die Verwendung von INS bei BPR- und Nerventransferfällen wird es uns ermöglichen, die Stimulations- und Sicherheitsschwellenwerte von diodenbasiertem INS beim Menschen zu bestimmen, was den Weg für den Einsatz dieser Technik in anderen Verfahren ebnen wird, bei denen eine verbesserte räumliche Spezifität von großem Vorteil ist. Durch die Ausweitung des Einsatzes von INS auf Fälle der oberen Extremitäten könnte diese Technik den Versorgungsstandard bei Operationen, bei denen die Stimulation zur Identifizierung spezifischer Nerven und Nervenbündel eingesetzt wird, erheblich beeinflussen.