Aufsteigende Einzeldosis- und Mehrfachdosisstudie zur Bewertung von HSK31679 bei gesunden Probanden und Probanden mit erhöhtem LDL-C

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Zum Zeitpunkt des Screenings sind die Auswahlkriterien für den SAD-Teil 18 bis 55 Jahre alt und die Auswahlkriterien für den MAD-Teil 18 bis 60 Jahre alt, sowohl männlich als auch weiblich.
3. Body-Mass-Index ≥ 18,0 und ≤ 30,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht ≥ 45 kg beim Screening.
4. LDL-Cholesterin ≥ 70 mg/dL für den SAD-Teil und LDL-Cholesterin ≥ 100 mg/dL für den MAD-Teil.
5. Triglycerid <400 mg/dl.

6. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anomalien beim Screening und Vordosierung an Tag 1, einschließlich:

   1. Körperliche Untersuchung ohne klinisch relevanten Befund.
   2. Herzfrequenz im Bereich von 50 bis 100 bpm nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage oder Sitzen.
   3. Körpertemperatur zwischen 35,0 °C und 37,7 °C.
   4. Drei herkömmliche 12-EKG-Aufzeichnungen (der Durchschnitt der drei Messungen wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen) stimmten mit einer normalen Herzleitung und -funktion überein.
7. Fruchtbare männliche und weibliche Probanden stimmen zu, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene körperliche Empfängnisverhütung anzuwenden.
8. Bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen einzuhalten und Protokollzeitpläne und -beschränkungen einzuhalten.
9. Zusätzliche Einschlusskriterien für SAD- und MAD-Patienten, die nicht mit Statinen behandelt werden: Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 bis 139 mmHg und diastolischer Blutdruck im Bereich von 60 bis 89 mmHg nach 5 Minuten in Rückenlage oder Sitzen.

10. Zusätzliche Einschlusskriterien für MAD-Patienten, die mit Statinen behandelt werden:

    1. Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 bis 160 mmHg und diastolischer Blutdruck im Bereich von 60 bis 100 mmHg nach 5 Minuten in Rückenlage oder Sitzen.
    2. Vor der Randomisierung wird 28 Tage lang täglich eine stabile Dosis eines Statins (Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin) verabreicht.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein schwerer Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs-, Verdauungs-, urologischen, hämatologischen, endokrinen, immunologischen, Haut- oder Nervensystems sowie aller akuten Erkrankungen oder chirurgischen Eingriffe innerhalb der letzten 3 Monate, die vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft wurden . Jede klinisch signifikante unkontrollierte endokrine oder Immunerkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Lipid- oder Lipoproteinspiegel beeinflusst.
2. Aktuelle Infektion, die eine Behandlung mit Antibiotika, Antimykotika, Antiparasitika oder antiviralen Mitteln erfordert.
3. Jede Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 10 Jahre.
4. Frühere Schilddrüsenerkrankungen und/oder abnorme Schilddrüsenfunktionstests während des Screenings sind klinisch signifikant.
5. Die Labortests während des Untersuchungszeitraums waren nach Einschätzung des Prüfarztes anormal und klinisch signifikant. [Die anormale Erhöhung der lipidbezogenen Indizes bei MAD-Patienten, die die Einschlusskriterien und die Obergrenze der normalen Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) 2,0 aufgrund einer stabilen Langzeitanwendung von Statinen erfüllten, wurde nicht als das angesehen Ausschlussgrund].
6. Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), der Hepatitis-C-Antikörper (HCVAb), der Syphilis-Antikörper und der Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind beim Screening positiv.
7. Magen-Darm-, Leber-, Nieren- oder andere Krankheiten haben, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
8. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch in den 12 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Alkoholmissbrauch in den 3 Monaten davor.
9. Eine klinisch signifikante allergische Reaktion, von der der Prüfarzt glaubt, dass sie die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt; Bekannte Allergien gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments.
10. Jeder Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht.
11. Schwangere oder stillende Frauen.
12. Blut oder Plasma innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments spenden oder mehr als 500 ml Vollblut verlieren oder innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Bluttransfusion erhalten.
13. Vorgeschichte der Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
14. Alle anderen Faktoren, die vom Prüfer als unangemessen für die Teilnahme an der Studie angesehen werden.
15. Zusätzliche Ausschlusskriterien für SAD-Probanden: Verwendung von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamenten während der 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder während der 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, sofern nicht von beiden berücksichtigt der Prüfarzt und der Sponsor als klinisch unbedeutend und ohne Einfluss auf die Lipidspiegel.

16. Zusätzliche Ausschlusskriterien für MAD-Fächer:

    1. Verwendung von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Arzneimitteln während der 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder während der 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, es sei denn, sowohl der Prüfarzt als auch der Sponsor befürworten dies keine klinische Relevanz haben und die Lipidspiegel nicht beeinflussen. Blutdruckmedikamente (bis zu 2 Blutdruckmedikamente pro Patient) sind erlaubt, und Patienten, die mit Statinen behandelt werden, dürfen eine stabile Dosis von Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin gemäß der einnehmen Protokoll.
    2. Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH).
    3. Sekundäre Dyslipidämie.